איפיון מולקולרי של הפרעות אטקסיה ונורופתיה תורשתיות בצורה רצסיבית במשפחות פקיסטניות קרובות משפחה

מדוע זה חשוב למשפחות ולרופאים

בעיות שיווי משקל, הליכה וחישה בידיים וברגליים יכולות להיות משתקות מאוד, במיוחד כאשר הן מתחילות בילדות ומחמירות לאט במהלך החיים. עבור משפחות רבות, ובפרט באזורים שבהם נישואי קרובים נפוצים, תסמינים אלה עוברים בדורות בלי הסבר ברור. המחקר הזה מתמקד בשאלה קריטית עבור משפחות כאלו בפקיסטן: האם כלים מודרניים של ניתוח DNA יוכלים סוף־סוף לחשוף את הסיבות הגנטיות החבויות לאטקסיה (חוסר שיווי משקל וקואורדינציה) ולנוירופתיה הפריפרית (נזק לעצבים באיברי הגפה), ולעזור לרופאים לתת אבחנות ברורות יותר ואפשרויות טיפול?

מעקב אחרי מחלה תורשתית דרך משפחות מורחבות

החוקרים עבדו עם שבע משפחות פקיסטניות מורחבות שבהן מספר בני משפחה סבלו מבעיות קשות בתנועה ובעצבים. אצל חלק מהנחקרים דומיננטה האטקסיה, שהקשתה על הליכה יציבה ושליטה בדיבור ובתנועות העיניים. אחרים הציגו סימנים קלאסיים של נוירופתיה פריפרית, כגון שרירי ידיים ורגליים מתנוונים, מומים בכף הרגל ואובדן רפלקסים. במשפחות אלה ההורים היו בקשרים משפחתיים, מה שהגביר את הסיכוי שילדיהם ירשו שתי עותקים של אותו גן נדיר תקול. באמצעות דגימות דם מבני משפחה חולים וללא תסמינים, הקבוצה ביצעה ריצוף אקסום — קריאת רוב החלקים המקודדים לחלבון של הגנום — כדי לחפש שינויים מזיקים שעקבו אחרי המחלה ברחבי עצי המשפחה.

איתור גנים נדירים תקולים

על ידי סינון הבדלים בדנ"א נפוצים וחסרי פגיעה, המדענים מצאו וריאנטים סבירים כגורמי מחלה בחמש מתוך שבע המשפחות. בכל אחת מהמשפחות הללו היה שינוי גנטי ספציפי משלהן, והן כללו דפוס רצסיבי: אנשים חלו רק כאשר ירשו שני עותקים תקולים, אחד מכל הורה. באחת המשפחות עם בעיות שיווי משקל ובקושי בדיבור בבגרות, הגורם היה שינוי נדיר בגן בשם MFSD8, שעוזר לשנע חומרים אל אברוני המיחזור התאי הקרויים ליזוזומים. במשפחה אחרת נמצא שינוי מזיק ב-AFG3L2, חלבון ששומר על בריאות המיטוכונדריה — תחנות הכוח של התאים — וקושר לאטקסיה ספסטית מתחילת הילדות עם דיסטוניה (כיווצי שרירים לא תקינים). משפחה שלישית נשאה שגיאת frameshift ב-SETX, גן שמגן על ה-DNA במהלך תיקון והוא ידוע כבר כגורם לאטקסיה עם אפראקסיה של תנועות עיניים, הפרעה שמשפיעה גם על תנועות העיניים.

מבט קרוב על נזק עצבי תורשתי

שתי משפחות נוספות סבלו מצורת מחלת שארקו-מרי-טות׳ (CMT), קבוצה של מצבים תורשתיים שפוגעים בעצבים הארוכים המוליכים לרגליים ולידיים. בשתיהן מצאו החוקרים וריאנטים מזיקים בגן בשם GDAP1, החשוב לתפקוד מיטוכונדריאלי תקין בתאי עצב. שינוי אחד ב-GDAP1 קיצר את החלבון וקשור למחלה חמורה מאוד עם הופעה מוקדמת; שינוי אחר החליף חומצת אמינו אחת בחלבון ונתן מהלך מעט מתון יותר. באופן בולט, החולה הקשה ביותר באחת ממשפחות ה-CMT היה גם הומוזיגוט לווריאנט מחלה ידוע בגן שני, MMACHC, המעורב בעיבוד ויטמין B12 וניתן לעתים לטיפול בעזרת תרופות ויטמיניות. הכפלת הפגיעה הזו עשויה להסביר מדוע התסמינים שלו היו קשים יותר מאשר אצל קרוביו שלא נשאו את וריאנט ה-MMACHC.

כשחיפוש ה-DNA אינו מספק

לא בכל משפחה נמצא ברור גנטי חד־משמעי. בשתיים מתוך שבע המשפחות הצוות לא מצא שינוי יחיד באקסום שתואם באופן משכנע את דפוס המחלה. במקרה אחד זוהה וריאנט בגן EHHADH שעקב דפוס הירושה אך צפוי להיות חסר פגיעה וידוע שגרסאות אחרות שלו גורמות למצב שונה הקשור לכליות. במקרה אחר, שני בני דודים עם בעיות תנועה דומות התבררו כבעלי שורשים שונים: נער אחד נשא וריאנט מזיק ידוע ב-ALS2, שעלול להוביל לצורות צעירות של מחלת העצבים המוטורית, בעוד בני הדודים החולים שלו לא נשאו אותו. מקרים לא פתורים אלה מרמזים ששינויים חשובים עשויים להימצא באזורים של הגנום שריצוף אקסום סטנדרטי לא לוכד, או שמספר גורמים גנטיים עדינים עלולים לפעול יחד.

מה זה אומר עבור המטופלים והטיפול העתידי

ביחד, התוצאות מראות שכלים גנטיים חזקים יכולים לחשוף את הגנים הספציפיים שעומדים מאחורי הפרעות מורכבות של עצבים ושיווי משקל, גם בסביבות עם משאבים מוגבלים. בחמש המשפחות שבהן נמצאו ממצאים ברורים, העבודה הופכת תוויות מעורפלות כמו "אטקסיה" או "נוירופתיה" לאבחנות מדויקות הקשורות לגנים מסוימים, מה שיכול להנחות ייעוץ גנטי, להאיר את הפרוגנוזה ובמקרים מסוימים להצביע על אפשרויות טיפול — למשל טיפולים הקשורים לויטמין B12 במחלות המקושרות ל-MMACHC. המחקר גם מרחיב את הבנת החוקרים כיצד גנים כמו MFSD8, AFG3L2, SETX, GDAP1, MMACHC ו-ALS2 מעצבים את בריאות תאי העצב במוח, בחוט השדרה ובעצבים ההיקפיים. מבט לעתיד מצביע על כך שריצוף גנומי רחב יותר ומחקרים תפקודיים יהיו נחוצים כדי לפתור את המסתורין הנותרים ולתרגם את התובנות הגנטיות הללו לאבחון מוקדם וטיפול טוב יותר לילדים ומבוגרים מושפעים.

ציטוט: Aslam, F., Wajid, M., Butt, A.I. et al. Molecular characterization of recessively inherited ataxic and neuropathic disorders in consanguineous Pakistani families. Sci Rep 16, 6529 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-37808-0

מילות מפתח: אטקסיה, נוירופתיה פריפרית, ריצוף אקסום, מחלת שארקו-מרי-טות׳, אבחנה גנטית