פעילות מוגברת של מרופנם באמצעות פפטיד שמקורו במיקרוביוטה המכוון לקרבפנמאינאז OXA-48 בזני Klebsiella pneumoniae עמידים לקרבפנמים

מדוע זה חשוב לבריאות היומיומית

עמידות לאנטיביוטיקה הופכת זיהומים שבעבר ניתנו לטיפול לקשים יותר, ולעיתים בלתי ניתנים לריפוי, במיוחד בבתי חולים. המחקר בוחן דרך חדשה "להחיות" אנטיביוטיקה קיימת שלרוב מהווה אמצעי אחרון — מרופנם — נגד חיידק מסוכן בשם Klebsiella pneumoniae, שמדביק לעיתים קרובות מטופלים ביחידות טיפול נמרץ. במקום לפתח תרופה חדשה לגמרי, החוקרים בודקים מולקולת עזר קטנה, פפטיד שמקורו במיקרוביוטה האנושית, שמנטרלת אחד מכלי העמידות העיקריים של החיידק כדי לאפשר למרופנם לפעול מחדש.

חיידק עיקש בבתי חולים והמגן הכימי שלו

Klebsiella pneumoniae הוא גורם שכיח לדלקת ריאות, זיהומי דם וזיהומי דרכי שתן בחולים מאושפזים. כמה זנים פיתחו עמידות לקרבפנמים — קבוצה חזקה של אנטיביוטיקות שנשמרת בדרך כלל למקרים קשים וקשים לטיפול. רבים מהחיידקים האלה מייצרים אנזים מיוחד בשם OXA-48, שפועל כמו מגן כימי המפרק תרופות קרבפנמים לפני שאלה יכולות להרוג את המיקרואורגניזם. במזרח התיכון, כולל איראן, זנים המייצרים OXA-48 נפוצים במיוחד, ואופציות הטיפול מצטמצמות ככל שעצמת העמידות נגד צירופי תרופות חדשים אף היא מתפתחת. עובדה זו הפכה את OXA-48 ליעד עדיפות עבור טיפולים חדשים.

עיצוב פפטיד עזר מהמיקרוביוטה האנושית

החוקרים קודם לכן השתמשו במודלים ממוחשבים לסרוק מאגרי נתונים של פפטידים אנטימיקרוביאליים טבעיים — קטעי חלבון קצרים שמיוצרים על-ידי גופנו והמיקרובים השוכנים בתוכו — כדי למצוא מועמדים שעשויים להיקשר בחוזקה לאנזים OXA-48. באמצעות הדוקינג וידוי־מולקולרי ארוך הם זימנו וסיננו מועמדים ובחרו אחד בשם M104, שחזו שיקשר בצורה יציבה לאתר הפעיל של האנזים ויחסום את תפקודו, תוך שהוא נשאר מסיס במים ויציב מבחינה כימית. במחקר זה הם בחנו את M104 במעבדה בשילוב עם מרופנם נגד 20 מבודדים קליניים של Klebsiella: 10 שהפיקו OXA-48 והיו עמידים למרופנם, ו-10 שלא הכילו קרבפנמזות והיו רגישים לתרופות.

להחזיר לאנטיביוטיקה הישנה את היכולת שלה

כאשר מרופנם שימש לבדו, כל המבודדים החיוביים ל-OXA-48 היו בהירות עמידים. הוספת הפפטיד M104 שינתה תמונה זו. ברמת המנה הגבוהה שנבדקה, M104 חיסל לפחות בחצי את הכמות של מרופנם הנדרשת לעצור את גדילת החיידקים — ובמקרים מסוימים עד פי שישה — עבור כל מייצר OXA-48 עמיד שנבדק. שינוי זה דחף זנים רבים ממצב של עמידות ברורה למצב אמצע או אפילו רגיש, לפי ספי קליניים מקובלים. חשוב לציין ש-M104 לא הראה פעילות הורגת כשלעצמו וגם לא הגביר את השפעת מרופנם כאשר החיידקים לא הכילו את אנזים OXA-48, מה שמעיד על פעולה מאוד סלקטיבית נגד מנגנון העמידות הזה ולא על רעילות כללית ולא מובחנת.

אתגרים עם ביופילם רירי ובדיקות בטיחות

רבים מהזיהומים בבתי חולים כוללים ביופילמים — קהילות חיידקיות רב־שכבתיות וריריות הנצמדות למכשור ולרקמות וקשות הרבה יותר להגליה מתאים צפים-חופשיים. לכן הקבוצה בדקה האם M104 יכול לעזור למרופנם למנוע היווצרות ביופילם או לנקות ביופילמים קיימים בזנים שמייצרים ביופילם חזק. למרות שצירוף הפפטיד והמרופנם בדרך כלל הקטין בחצי את כמות התרופה הנדרשת לעצור גדילת ביופילם או להתחיל לנקות ביופילם בוגר, ההשפעות היו מתונות ולא הגיעו למשמעות סטטיסטית ברורה במדגם הקטן הזה. מבחינת בטיחות, M104 לא הראה נזק ניכר לתאי דם אדומים אנושיים ולא הפחית את הכדאיות של פיברובלסטים עוריים אנושיים לאחר 24 שעות בריכוז שגבוה ממנוצל בבדיקות החיידקים; רק לאחר 48 שעות שרידות התאים ירדה בכ־10 אחוזים. השוואות רצפים הצביעו גם הן על סיכון נמוך שאלמלא בכוונה הפפטיד יכוון לחלבונים אחרים של חיידקים או בני אדם.

מה יכול להיות משמעותי לטיפולים עתידיים

בסיכום, הממצאים מצביעים על כך שהפפטיד M104 יכול לנטרל באופן סלקטיבי את אנזים העמידות OXA-48 ולהשיב לחלק גדול מהפעולה של מרופנם נגד Klebsiella pneumoniae שלא ניתנות בדרך אחרת לטיפול, לפחות עבור חיידקים במצב צף חופשי. אף שהשפעתו על ביופילמים עקשניים ובגאים הייתה מוגבלת בתנאים שנבדקו, המחקר מציג את החוסם המבוסס-פפטיד הראשון המתועד ל-OXA-48 ומדגים כי עזרי מטרה כזו יכולים להיות גם יעילים וגם יחסית עדינים כלפי תאים אנושיים בטווח הקצר. עם המשך בדיקות על יותר זנים חיידקיים, אנטיביוטיקות קרבפנמים נוספות, פורמולציות ממוטבות ומודלים בעכברים, סוג זה של טיפול משלימים מדויק עשוי לסייע להאריך את חיי השימוש של האנטיביוטיקות החזקים שלנו במקום להשאיר רופאים להתמודד עם זיהומים עמידים בידיים ריקות.

ציטוט: Sadeghi, S., Faramarzi, M.A. & Siroosi, M. Enhanced meropenem activity by a microbiome derived peptide targeting oxacillinase 48 carbapenemase in carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae isolates. Sci Rep 16, 7589 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-37644-2

מילות מפתח: עמידות לאנטיביוטיקה, Klebsiella עמידה לקרבפנמים, אנזים OXA-48, מרופנם, מעכבי פפטידים