הפחתת ביטוי האנזים המסיר אוביקוויטין USP10 מקושרת עם אפופטוזה נוירונלית במיאלופתיה קשורה ל‑HTLV‑1

מדוע זה חשוב לאנשים החיים עם מחלות עצביות ויראליות

יש וירוסים שאינם גורמים רק לזיהומים קצרים; הם עלולים לפגוע במערכת העצבים בשקט במשך שנים רבות. וירוס לוקמיה של תאי T מסוג 1 (HTLV‑1) הוא אחד כזה ועלול לגרום להפרעה כרונית של חוט השדרה הנקראת מיאלופתיה קשורה ל‑HTLV‑1 (HAM). אנשים עם HAM מאבדים בהדרגה כוח ושליטה ברגליים, יחד עם בעיות של שליטה בשלפוחית ותחושות סנסוריות. המחקר הזה שואל שאלה פשוטה אך חשובה: מדוע תאי העצב בחוט השדרה מתים במצב זה, והאם מולקולה מגוננת בודדת עשויה להסביר מדוע חלק מהחולים מסתדרים טוב יותר או גרוע יותר?

התקפה איטית על חוט השדרה

HAM לא נגרמת מהדבקה ישירה של תאי עצב על‑ידי הוירוס. במקום זאת, HTLV‑1 מדביק תאי חיסון שחודרים לחוט השדרה ומפעילים דלקת מתמשכת. תאי חיסון אלה הפעילים מדי משחררים חומרים רעילים ואותות דלקתיים שלמרות שנועדו לשלוט בזיהום, גם פוגעים בנוירונים הסמוכים ובמיאלין שמבודד אותם. עם הזמן, התקפה חלושה אך ממושכת זו מובילה לרגליים נוקשות וחלשות וקושי בהליכה. עם זאת, הרופאים עדיין אינם מבינים במלואם מדוע חלק מהנוירונים נכנעים לסביבה הדלקתית הזאת בעוד אחרים שורדים במשך עשורים.

אנזים "ניקוי" תאיים חשוד

החוקרים התרכזו בחלבון הנקרא USP10, אנזים שעוזר לנהל את מערכת בקרת האיכות של חלבוני התא ומוכר כמגביל מתח תאיים ותהליכי מוות מתוכנת של תאים (אפופטוזה). USP10 פעיל ברקמות רבות, כולל המוח וחוט השדרה, ועבודות קודמות בפרקינסון, שבץ ומצבים אחרים מציעות שהוא מסייע לנוירונים לעמוד בפני נזק חמצוני ודלקתי. בעזרת דגימות חוט שדרה משמונה אנשים שנפטרו עם HAM ושני בני‑אדם בריאים מבחינה נוירולוגית, הצוות השתמש בטכניקות צביעה כדי לראות היכן USP10 נוכח ועד כמה הוא מבוטא בתאי העצב.

פחות USP10, יותר נוירונים מתים

בחוטי שדרה בריאים, USP10 היה נראה בעוצמה רבה ברבים מהנוירונים. ברוב המקרים של HAM, לעומת זאת, צביעת USP10 בנוירונים הראתה ירידה ברורה, ובחולה אחד היא כמעט נעדרה. המדענים לאחר מכן חיפשו סימני אפופטוזה בשתי שיטות: מבחן TUNEL שמזהה שבירת DNA וצביעה לקסקאז‑3 פעיל, חלבון המעורב בשלבי המוות המוקדמים של התא. בבקרות כמעט ולא נמצאו נוירונים עם אותות מוות אלו. לעומת זאת, בחולי HAM חלק גדול מהנוירונים היו חיוביים ב‑TUNEL ורבים הראו קסקאז‑3 פעיל. חשוב לציין כי מדגמים עם ביטוי USP10 נמוך נטו להכיל יותר נוירונים אפופטוטיים ופחות נוירונים ששרדו, המסומנים על‑ידי NeuN, סמן נוירונלי סטנדרטי. חולה בולט אחד עם HAM שעדיין הלך עם מקל לאחר 22 שנה הראה ביטוי חזק של USP10 ומספר נוירונים יחסית שמור, מה שמרמז שביטוי גבוה של USP10 עשוי לסייע בהגנה מפני נכות חמורה.

חלבון שותף ותאים פגועים אך שורדים

הקבוצה בדקה גם חלבון נוסף, p62, שעובד עם USP10 בטיפול בחלבונים פגומים ובויסות מסלולי מתח והישרדות. בחוטי שדרה בריאים, צביעת p62 הייתה בינונית; בקרב חולי HAM, אלה עם USP10 נמוך לעתים גם הראו צביעה חלשה יותר של p62 ופחות נוירונים ששרדו. דפוס זה תומך ברעיון של שותפות בין USP10 ל‑p62 שמסייעת לנוירונים לעמוד בפני דלקת כרונית. החוקרים גם הבחינו ברבים מהנוירונים ברקמות HAM שנשמרה בהם צורת התא הטיפוסית של תאי עצב אך איבדו את צביעת NeuN, סימן הנצפה בפגיעות מוחיות אחרות כאשר הנוירונים נתונים ללחץ חמור אך לא מתו לחלוטין. הדבר מרמז שב‑HAM, חלק מהנוירונים לא רק אבדו לחלוטין אלא אחרים נותרו במצב פגוע ופגיע, ככל הנראה כי מנגנוני ההגנה הקשורים ל‑USP10 מוחלשים.

מה הדבר עשוי להצביע עבור אבחון וטיפול עתידיים

מחקר זה אינו מוכיח שאובדן USP10 גורם ישירות למות הנוירונים, מכיוון שהוא מבוסס על מספר קטן של דגימות נתיחה ואינו יכול לעקוב אחרי שינויים לאורך זמן. עם זאת, הקשרים העקביים בין USP10 נמוך, p62 מופחת, יותר סימני אפופטוזה ופחות נוירונים ששרדו מצביעים על מסלול משותף שעשוי לקשור בין דלקת כרונית לבין ניוון נוירוני איטי ב‑HAM. עבור חולים, הדבר מעלה אפשרות מעודדת: מדידה או חיזוק של מסלולי USP10 בחוט השדרה — או יתכן בדגימות נוחות יותר כמו נוזל השדרה — עשויה יום אחד לסייע לזהות מי בסיכון להתקדמות מהירה, לכוון מעקב או לעורר טיפולים חדשים שנועדו לחזק את מערכות ההגנה של התא מפני מתח במחלות נוירואינפלמטוריות שמקורן בווירוסים.

ציטוט: Arishima, S., Takahashi, M., Dozono, M. et al. Downregulation of the deubiquitinating enzyme USP10 correlates with neuronal apoptosis in HTLV-1-associated myelopathy. Sci Rep 16, 6062 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-37271-x

מילות מפתח: מיאלופתיה קשורה ל‑HTLV‑1, דלקתית עצבית, אפופטוזה נוירונלית, USP10, ניוון חוט השדרה