יישום של חלבון דמוי-קולגן של סטרפטוקוקוס מקבוצה A המוצג על ידי Lactococcus כתרופת חיסון חדשנית נגד אדנוקרצינומה של צינור הלבלב

הפיכת חיידקים ידידותיים ללוחמים בסרטן

סרטן הלבלב הוא אחד מסוגי הסרטן המסוכנים ביותר, בין היתר כי הוא מסתתר מאחורי מנגנונים הגנתיים רבי‑עוצמה שמכבים את מערכת החיסון של הגוף. המחקר הזה בוחן בעל ברית בלתי צפוי במאבק במחלה: חיידק “טוב” נפוץ מעולם החלב, תוך הנדסה מחדש כדי להתמקם בגידולי הלבלב ולעזור למערכת החיסון לתקוף אותם ביעילות רבה יותר. בהשאלה של חלבון דביק על פני השטח ממזהם סטרפטוקוקי מסוכן, הממצאים מראים כיצד החוקרים הפכו מיקרואורגניזם בלתי מזיק לכלי מוכוון נגד‑סרטן בעכברים.

סרטן עקשן שמעקף את מערכת החיסון

אדנוקרצינומת צינור הלבלב ידועה ברעילותה, עם שיעור הישרדות של כחולה אחד מתוך שמונה בלבד במשך חמש שנים לאחר האבחנה. סיבה מרכזית לכך היא מיקרו‑הסביבה של הגידול: מעטפת צפופה בדומה לצלקת, שמלאה בתאים ומולקולות תומכות שמרגיעות את התקפות החיסון וחוסמות תרופות רבות. בין הגורמים נמצאים פיתונים חיצוניים של נויטרופילים (NETs) — רשתות של DNA וחלבונים שהלויקוציטים משליכים לסביבה. בסרטן הלבלב, הרשתות הדביקות האלה עושות יותר נזק מתועלת: הן מסייעות לצמיחת הגידול, מרחיקות תאי T קטלניים ומקושרות לתוצאה גרועה יותר. כיבוי NETs, תוך עירור החיסון האנטי‑גידולי, הפך לאסטרטגיה אטרקטיבית.

לוֹשַׁת חלבון דביק — אבל לא המיקרואורגניזם המסוכן

עבודות קודמות הראו כי חלבון ממברנה של סטרפטוקוקוס מקבוצה A, הקרוי Scl1, יכול גם להיצמד לסיבים המקושרים לגידולים וגם לדכא היווצרות NETs, ובכך להאט את צמיחת גידולי הלבלב בעכברים. עם זאת, סטרפטוקוקוס מקבוצה A הוא גם החיידק שגורם לדלקת גרון סטרפטוקוקלית ולזיהומים חודרניים מסכני־חיים, ולכן אינו מתאים כטיפול חי. כדי לשמר את החלבון המועיל תוך הימנעות מהמיקרואורגניזם המזיק, הצוות מהנדס את Lactococcus lactis — פרוביוטיקה נפוצה במזון הנחשבת לבטוחה — כדי להציג על שטחה את Scl1. הזן החדש, שקיבל את הכינוי Lactococcus::620, נבדק בעכברים שנשאמו גידולי לבלב, הן בגידולים פשוטים בצידי הגוף והן במודלים מציאותיים יותר הגדלים בתוך הלבלב עצמו.

חיידקים ממונעים מקטינים את צמיחת הגידול ומאריכים חיים

כאשר מנה אחת של החיידקים המהונדסים הוזרקה ישירות לגידולי צד הגוף, או ניתנה לחלל הבטן, הגידולים גדלו לאט יותר ושקלו פחות מאשר בעכברים שקיבלו Lactococcus רגיל או בקרה של תמיסת מלח. במודל הקשה יותר של הלבלב נדרשו מנות חוזרות כל שלושה ימים, אך התועלת הייתה בולטת. Lactococcus::620 הקטינו את נפח הגידול, הפחיתו את משקלו והאריכו את תוחלת חיי החיות מבלי לגרום למקרי מוות הקשורים לטיפול. מיקרוסקופיה ותרביות של רקמת הגידול הראו שהחיידקים הנושאים Scl1 הצטברו באמינות באזור הגידול, בעיקר במטריצה הסיבית שהניחו פיברובלסטים מקושרי‑גידול, בעוד שהם חסכו ברובם את הטחול. לעומת זאת, Lactococcus שלא עבר שינוי התפשט יותר בגוף ולעתים היה רעיל במתן סיסטמי.

נטרול רשתות מזיקות והסרת החסמים לתאי החיסון

החיידקים המהונדסים שינו גם את הנוף החיסוני מסביב לגידולים. בגידולים של עכברים שטופלו ב‑Lactococcus::620 נמצאו יותר תאי T מסוג CD8 “קטלניים” ותאים דנדריטים — שחקנים מרכזיים בזיהוי והשמדה של תאי סרטן — ותאי ה‑T הראו פחות סימני עייפות ותכונות פעילות מוגברות. במקביל, מדדי פעילות NET ירדו. במבחנה, נויטרופילים שנחשפו ל‑Lactococcus::620 שחררו פחות DNA חופשי והפגינו פעילות נמוכה יותר של מיופראוקסידאז, האנזים הנדרש לבניית NETs. בעכברים מטופלים, רמות DNA מעגלי המקושרות ל‑NET ירדו במחזור הדם. והחשוב מכל: כשאותם ניסויים בוצעו בעכברים שמבחינה גנטית אינם מסוגלים ליצור NETs, החיידקים המהונדסים כבר לא האטו את צמיחת הגידול. אובדן התועלת הזה מרמז בכוח שחסימת NETs היא מרכיב מרכזי בעוצמת הטיפול.

מה זה עשוי משמעות לטיפול בסרטן בעתיד

במבט כולל, הממצאים מציירים קונספט חדש: שימוש בחיידק בטוח ובר־מזון כנגזרת ניתנת לתכנות להוביל חלבון חוסם‑NET ונמשך לגידול אל תוך המיקרו‑סביבה העוינת של סרטן הלבלב. בעכברים גישה זו הקטינה את העומס הגידולי, שיפרה הישרדות ופתחה את הדרך לתאי חיסון לבצע את תפקידם בצורה אפקטיבית יותר. בעוד שעדיין נותר עבודה רבה עד שניתן יהיה לנסות אסטרטגיה כזו בבני אדם — כולל בדיקות במודלים של מחלה גרורתית ושילובה עם אימונותרפיות מודרניות — המחקר מראה שחיידקים “טובים” מהונדסים בקפידה עשויים יום אחד לסייע להטות את הכף נגד אחד מסוגי הסרטן עמידים ביותר שלנו.

ציטוט: Godfrey, E.A., Choi, S.J., Sestito, M. et al. Application of group A streptococcal collagen-like protein 1-expressing Lactococcus as a novel immunotherapeutic against pancreatic ductal adenocarcinoma. Sci Rep 16, 5911 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-36657-1

מילות מפתח: סרטן הלבלב, תרפיה פרוביוטית, מיקרו‑סביבת הגידול, מודולציה חיסונית, פיתונים חיצוניים של נויטרופילים