ביטוי נמוך של Trefoil Factor 1 בגידול קשור לתכונות אגרסיביות ולתמותה גבוהה בנשים צעירות עם סרטן השד

מדוע חלבון זעיר חשוב לנשים צעירות

לרוב סרטן השד נתפס כמחלה של נשים מבוגרות, אך הוא מהווה גם גורם תחלואה ומוות מוביל בקרב נשים מתחת לגיל 50. חולות צעירות נוטות לפתח גידולים אגרסיביים יותר ולחוות תוצאים גרועים יותר, ורופאים עדיין חסרים כלים טובים לזהות אילו נשים צעירות בסיכון הגבוה ביותר. במחקר זה מתמקדים בחלבון קטן בשם Trefoil Factor 1 (TFF1) ושואלים שאלה פשוטה אך חשובה: האם כמות החלבון הזו בגידול יכולה להסביר מדוע חלק מהנשים הצעירות מסתדרות פחות טוב — והאם היא עשויה לשמש כסימן אזהרה שימושי?

בחיפוש אחר סימני אזהרה טובים יותר

החוקרים ניתחו דגימות גידול מ-319 נשים שאובחנו עם סרטן השד לפני גיל 50 באזור מערב נורווגיה, יחד עם גרורות בבלוטות הלימפה התאימו כאשר היו זמינות. הם מדדו את רמות החלבון TFF1 ברקמת הגידול ובדקו גם פעילות הגן ל-TFF1 (mRNA) במאגרים בינלאומיים גדולים שעוקבים אחרי אלפי חולים ושורות תאים של סרטן השד. לאחר מכן השוו את רמות ה-TFF1 לגיל המטופלות, לסמנים סטנדרטיים של הגידול כגון קולטני אסטרוגן ופרוגסטרון, לתת־הסוגים המולקולריים של סרטן השד ולמשך החיים לאחר האבחון.

TFF1 נמוך וגידולים קשים יותר

במרחב שני הקוהורטים — הנורווגי והבינלאומי — גידולים עם TFF1 נמוך בלטו כמסוכנים יותר. נשים צעירות עם TFF1 נמוך בגידול הראשוני נוטו יותר להיות מתחת לגיל 40, לסבול מסרטנים בדרגה גבוהה (תאים שנראים חריגים מאוד במיקרוסקופ) ולהיות חסרי קולטני אסטרוגן ופרוגסטרון. גידולים אלה עם TFF1 נמוך חפפו במידה רבה עם תתי־הסוגים «basal-like» וטריפל־נגטיביים, שני תתי־סוגים הידועים בצמיחה מהירה ובמגבלות טיפוליות. מטופלות שלגידוליהן היתה רמת TFF1 נמוכה נוטו בדרך כלל להישרדות ספציפית לסרטן השד נמוכה יותר, במיוחד בקבוצת הגיל 40–49.

מה TFF1 נמוך אומר על התנהגות הגידול

כדי להבין מדוע גידולים עם TFF1 נמוך היו אגרסיביים כל כך, הצוות בחן דפוסי פעילות גנים. גידולים עם TFF1 נמוך הציגו חתימות גנטיות המקושרות לתאים דמויי-גזע, שיכולים להסתגל, להתפשט ולהיות עמידים יותר לטיפולים. הם גם הראו ציונים גבוהים להתחלקות תאים, דבר שמאשר כי סרטנים אלה מתרבים באופן פעיל. במקביל, גידולים עם TFF1 נמוך הציגו רמות מוגברות של סמני בדיקות נקודות חסימה חיסוניות ודלקת כמו PD-L1 ו-CTLA4, מה שמרמז כי הם עלולים להיות מיומנים במיוחד בהסתתרות ממערכת החיסון של הגוף בזמן שהם ממשיכים לצמוח.

רמזים מהתפשטות לבלוטות הלימפה

מכיוון שהתפשטות לבלוטות הלימפה היא שלב מפתח בהחמרת המחלה, החוקרים בדקו גם את TFF1 ב-145 גרורות לבלוטות לימפה אזוריות שנלקחו בסמוך למועד האבחון. ברוב המקרים רמות ה-TFF1 היו דומות בין הגידול המקורי להפקדתו בבלוטת הלימפה, ו-TFF1 נמוך בבלוטות נטה להתלוות לתכונות אגרסיביות אחרות. עם זאת, צפה דפוס מובהק התלוי גיל: בקרב נשים מתחת לגיל 40, אלו שלגרורות בלוטת הלימפה שלהן היה TFF1 גבוה — למרות שהגידול הראשוני היה נמוך — חוו הישרדות גרועה יותר מאלו שנשארו נמוכות בשני האתרים. ממצא זה מרמז כי שינויים ב-TFF1 במהלך התפשטות הגידול עשויים להיות בעלי משמעות מיוחדת לחולות הצעירות ביותר.

מה משמעות הדבר עבור חולות

לקרוא שאינו מומחה, המסקנה היא ש-TFF1 מתנהג כסוג של מד סיכונים מולקולרי בקרב נשים צעירות עם סרטן השד. רמות נמוכות בגידול הראשוני מסמנות סרטנים שהם פרימיטיביים יותר, צומחים מהר יותר ויותר מיומנים לעקיפת מערכת החיסון, במיוחד בתוך קבוצות ה-basal-like והטריפל-נגטיביות. רמות גבוהות של TFF1 בגרורות לבלוטות הלימפה אצל חלק מהמטופלות הצעירות מאוד עשויות לסמן דפוס התפשטות חמור אף יותר. אף ש-TFF1 אינו מוכן לשמש כמדד עצמאי להנחיית טיפול, עבודה זו מראה שהוא לוכד היבטים של ביולוגיית הגידול שהסמנים הנוכחיים מפספסים ויכול להוות חלק מכלים עתידיים לזיהוי אילו נשים צעירות זקוקות למעקב וטיפול נמרץ יותר.

ציטוט: Kvamme, A.B., Hugaas, U., Sæle, A.K.M. et al. Low tumoral Trefoil Factor 1 expression relates to aggressive tumor features and poor survival in young women with breast cancer. Sci Rep 16, 5612 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-36341-4

מילות מפתח: סרטן שד אצל צעירות, סמן ביולוגי TFF1, תת-סוג דמוי בסיסי (basal-like), סרטן שד טריפל-נגטיבי, אגרסיביות גידולית