שימוש מחודש במטפורמין לטיפול בדלקת מפרקים ניוונית באמצעות ניצול איתות Nrf2

מדוע גלולת סוכרת עשויה להקל על כאבי מפרקים

דלקת מפרקים ניוונית היא אחת הסיבות המובילות לכאב ולנכות עם ההזדקנות, אך הטיפולים הקיימים בעיקר מסווים תסמינים במקום להאט את המחלה. המחקר הזה שואל שאלה מעוררת מחשבה: האם מטפורמין, תרופה זולה ונפוצה לטיפול בסוכרת מסוג 2, יכולה לעבור שימוש חוזר כדי להגן על מפרקים שחוקים על ידי הרגעת צורה של "חלודה" תאית המכונה לחץ חמצוני?

בעיית השחיקה, הבלאי וה"חלודה" התאית

דלקת מפרקים ניוונית היא יותר מסתם שחיקה. במפרקים כואבים, הסחוס החלק שמרכך עצמות מתפרק, העצם התחתון משתקם, ודלקת חבויה בעורקים סביב המפרק. המחברים מתמקדים בלחץ חמצוני—אי־איזון בין סוגי חמצן פעילים (ROS) הפוגעים בתאים לבין המערכות האנטי־חמצוניות של הגוף. עודף ROS בסחוס המפרק יכול לעורר מולקולות דלקתיות, להאיץ את פירוק הסחוס ולדחוף תאי סחוס לכיוון מוות או הזדקנות מוקדמת. מאחר שרבים מהתהליכים האלה מונעים על ידי כימיה משותפת לרקמות שונות, תרופה המרגיעה לחץ חמצוני באיברים אחרים עשויה גם לעזור למפרקים חולים.

תרופה ותיקה עם אפשרויות חדשות

מטפורמין נרשמה למיליוני אנשים עם סוכרת מסוג 2 כבר למעלה מ־60 שנה. מעבר להורדת רמות הסוכר בדם, יוחסו לה השפעות אנטי־דלקתיות, נגד הזדקנות ובעלות תכונות אנטי־חמצוניות. החוקרים החלו בסקירה שיטתית של עבודות קודמות, אשר חיזקה את הרעיון שלחץ חמצוני הוא מרכזי בדלקת מפרקים ניוונית ושתרופת המטפורמין יכולה לנטרל נזקים חמצוניים במחלות כרוניות שונות. לאחר מכן הם בדקו, בחיות ובתאים, האם מטפורמין יכול להקל על דלקת מפרקים ובאילו מתגים ביולוגיים הוא עשוי לפעול.

בדיקת מטפורמין בעכברים עם דלקת מפרקים

באחת הסדרות של הניסויים קיבעו החוקרים דלקת מפרקים בברכיונות המבוגרות על ידי הזרקת חומר הפוגע בסחוס. חלק מהעכברים קיבלו מטפורמין דרך הפה מדי יום במשך שמונה שבועות. בהשוואה לחיות שלא טופלו, עכברים שטופלו במטפורמין הראו רגישות לכאב מופחתת בבדיקות התנהגותיות ונוטו לנוע באופן יציב יותר על קרש צר. הדמיות של הברך בסריקות מיקרו־CT וצבעי רקמה מפורטים הראו שמטפורמין האט במידה מסוימת את השחיקה של הסחוס ועזר לשמר מולקולות מבניות מרכזיות, בעוד שמגביל אנזימים שלרוב מפרקים סחוס. בדיקות דם הראו רמות נמוכות יותר של סימן נזק הקשור ללחץ חמצוני ופעילות מוגברת של אחד האנזימים האנטי־חמצוניים הטבעיים של הגוף.

התמקדות בתאי סחוס ובמתג ההגנה המרכזי

כדי להבין כיצד מטפורמין פועל ברמת התאים, המחברים פנו לתאי סחוס במבחנה שנחשפו למימן פרוקסיד, מקור ל־ROS המדמה לחץ חמצוני. תחת ההתקפה הזו, התאים הצטמצמו, הישרדותם ירדה, גנים דלקתיים ואנזימים מפרקי־סחוס עלו, וסמנים של מוות תאי מתוכנן עלו גם הם. הוספת מטפורמין הגנה על התאים: הם שרדו טוב יותר, נראו בריאים יותר, ייצרו פחות מולקולות דלקתיות והרסניות, ופחתו רמות ה־ROS. החוקרים עקבו אחרי ההגנה הזו ומתכוונו למתג מולקולרי בשם Nrf2, רגולטור ראשי של ההגנות האנטי־חמצוניות. מטפורמין קידם את תנועת Nrf2 לגרעין התא והגביר את החלבונים המורדים כמו HO‑1 המסייעים לנטרול ROS. כאשר Nrf2 הורד במכוון בתאים, היתרונות של מטפורמין דעכו ברובן, מה שמרמז שהמסלול הזה חיוני לפעולתו המגנה.

מה קורה כשהמתג המרכזי חסר

הצוות חזר על ניסויי דלקת מפרקים בעכברים מהונדסים גנטית החסרים לחלוטין את Nrf2. בחיות אלה, מטפורמין כבר לא הקל על כאב המפרק, לא הגן באופן משמעותי על מבנה הסחוס, וכשל בשיפור סימנים של לחץ חמצוני בדם — בניגוד בולט להשפעותיו בעכברים רגילים. ממצא זה הדגיש ש־Nrf2 הוא מרכזי בדרך שבה מטפורמין מגן על מפרקים מפני נזק חמצוני. לבסוף, המחברים סקרו מחקרים קליניים קיימים באנשים עם סוכרת מסוג 2. כמה מחקרי עוקבה רטרוספקטיביים דיווחו כי מטופלים שלוקחים מטפורמין היו פחות נוטים לעבור ניתוחי החלפת ברך או ירך — סימן עקיף לכך שמחלת המפרקים שלהם ייתכן והתקדמה לאט יותר.

מה זה עשוי לשנות עבור אנשים עם ברכיים כואבות

ביחד, הממצאים מציעים שמטפורמין יכול להפחית כאב ולהאט חלק מהנזק המבני בדלקת מפרקים ניוונית, לפחות במודלים פרה־קליניים, בעיקר על ידי הפעלת מסלול ההגנה האנטי־חמצוני Nrf2 בתאי הסחוס. עבור מטופלים, זה עדיין לא אומר שמטפורמין צריך לשמש באופן שגרתי לטיפול במחלות מפרקים; הראיות בבני אדם עדיין עקיפות, ולתרופה יש סיכונים ונגד־הצבעות משלה. עם זאת, מכיוון שמטפורמין זול, נחקר היטב וכבר נרשם נרחב, ממצאים אלה מספקים עיקרון מנחה חזק לעריכת ניסויים קליניים מתוכננים בקפידה כדי לבדוק האם גלולת הסוכרת המוכרת הזו עשויה יום אחד להפוך לחלק מאסטרטגיה שמשנה את מהלך המחלה בדלקת מפרקים ניוונית.

ציטוט: Zhong, Y., Chen, J., Shi, N. et al. Repurposing metformin for treating osteoarthritis via leveraging Nrf2 signaling. Sci Rep 16, 4966 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-35708-x

מילות מפתח: דלקת מפרקים ניוונית, מטפורמין, לחץ חמצוני, מסלול Nrf2, הגנה על סחוס