ניקורנדיל משפר כאב נוירופתי ודלקתי דרך אותות TNF-α, IL6/MAPKERK1/2 ו-NO/cGMP

מדוע הקלה על כאב עצבי חשובה

מיליונים חיים עם כאב צורב, דוקר או דוקרתי שממשיך הרבה אחרי שהפציעה החלים. כאב ‘‘נוירופתי’’ כזה יכול להיות עקשן מול משככי כאבים שגרתיים ולעיתים מלווה בתופעות לוואי משימוש ממושך בתרופות. המחקר המתואר כאן בוחן האם ניקורנדיל — תרופה ללב שכבר ניתנת למטופלים עם כאב בחזה — עשויה גם להרגיע מסלולי כאב פעילים מדי במערכת העצבית, וכיצד היא עושה זאת ברמת התא.

תרופת לב נכנסת למחקר הכאב

ניקורנדיל נרשמת בדרך כלל לטיפול באנגרינה משום שהיא מרחיבה כלי דם. היא עושה זאת באמצעות שתי פעולות עיקריות: תרומה של כמויות קטנות של חנקן חמצני, מולקולת איתות, ופתיחת תעלות אשלגן מסוימות בתאים. עבודות קודמות בבעלי חיים רמזו שניקורנדיל יכולה גם להקל על כאב באמצעות פעולה על קולטנים עצביים המעורבים בתחושת חום ותחושות כמו של פלפל צ'ילי ובאינטראקציה עם מערכת האופיאטים של הגוף. במחקר הנוכחי חקרו החוקרים מה קורה בהמשך לאפקטים הראשוניים האלה, תוך התמקדות בדלקת, בלחץ חמצוני (סוג של ‘‘חלודה’’ כימית) ובנתיבי איתות ספציפיים בתוך תאי העצב.

בדיקת ניקורנדיל במודלים של כאב ממושך

כדי לחקות כאב עצבי ממושך, הצוות קשר באופן רופף את העצב הסיאטי בכירים — פרוצדורה קלאסית שמייצרת רגישות למגע ולקור הדומה לכאב נוירופתי אנושי. הם השתמשו גם במבחן הפורמלין, שבו מוזרק חומר מגרה קל לכף כדי ליצור כאב דלקתי ממושך ומוגדר. החולדות קיבלו ניקורנדיל דרך הפה בשתי מינונים, והמדענים מדדו עד כמה הן הגיבו למגע קל ולקור בכף הפגועה, וכן כמה הן ליקקו או נסערו אחרי הזרקת פורמלין. חשוב לציין שניקורנדיל לא גרמה לנמנום או לאי־יציבות במבחן שדה פתוח, מה שמרמז שהפחתת התנהגות הכאב לא נבעה פשוט מישנוניות.

הפחתת ‘‘אותות אזעקה’’ כימיים

ניקורנדיל הקטינה בצורה ברורה גם את הכאב הנגרם מפציעת עצב וגם את הכאב שנגרם על ידי פורמלין. החולדות שטופלו החזיקו מעמד טוב יותר במגע ולקור והראו פחות פרצי נסיגה וזמנים קצרים יותר של ליקוק. בדיקות דם הראו שניקורנדיל הורידה רמות של שליחים דלקתיים רבי עוצמה — פקטור נמק גידול אלפא (TNF-α) ואינטרלוקין‑6 (IL‑6) — וכן של ציקלואוקסיגנאז‑2, אנזים המעורב בייצור פרוסטגלנדינים הקשורים לכאב. היא גם הפחיתה מולקולת תחמוצת המאלונלדהיד, סימן ללחץ חמצוני, שמעיד על פחות נזק כימי לממברנות התאים. במיקרוסקופ נראו העצבים של בעלי החיים שטופלו בניקורנדיל בריאים יותר: נצפו פחות נזקים מבניים ונפיחות בעצב הסיאטי ובאשכולת תאי החוש היכרתית כגנגיון שורש גבי.

פירוק רשת האיתות בתוך עצבי הכאב

המחקר התקדם ובדק אילו מסלולי מולקולריים נדרשים לתועלות של ניקורנדיל. כאשר החוקרים נתנו תרופות שהגבירות את החנקן החמצני או העלו את רמות ה‑cGMP (מולקולת איתות הקשורה לחנקן החמצני), זה החליש בחלקו את יכולתה של ניקורנדיל להפחית כאב ולנרמל חלבונים מרכזיים. ניקורנדיל מנעה את העלייה הרגילה ב‑ERK1/2, חבר ממשפחת קינאזות MAP שמגבירות אותות כאב, וצמצמה רמות של TRPV1, תעלה שהופכת עצבים לרגישים יותר לחום ולמגרה כימית. חיזוק אותות החנקן החמצני או ה‑cGMP ביטל שינויים מגנים אלה, בעוד שחסימת אנזימים מייצרי חנקן חמצני לעיתים החזקה את הקלה בכאב שנגרמה על‑ידי ניקורנדיל. באופן מפתיע, חסימת תעלות האשלגן שניקורנדיל ידועה כמפעילה לא ביטלה את השפעותיו האנטינוצפטיביות, דבר שמרמז שבמקרה זה כוח ההקלות על הכאב שלו מסתמך יותר על ויסות חנקן חמצני, לחץ חמצוני, דלקת ואיתות הקשור לאופיאטים מאשר על פעולתו הווסקולרית הקלאסית.

מה המשמעות לאנשים עם כאב

בסך הכול, הממצאים מציירים את ניקורנדיל כמודולטור כאב רב־יעדי: היא מרגיעה מסלולי עצב פעילים מדי על‑ידי הפחתת נזק חמצוני ושליחים דלקתיים, השתקת ERK1/2 ו‑TRPV1 בתוך נוירונים חישתיים, ואינטראקציה עם חנקן חמצני ומערכת האופיאטים של הגוף. למרות שהתוצאות מגיעות ממודלים של חולדות ומתן קצר טווח, הן מציעות שתרופה שכבר נמצאת בשימוש קליני למחלות לב עשויה יום אחד להיות מועמדת לשימוש מחדש או התאמה לטיפול במצבי כאב נוירופתי ודלקתי שקשה לטפל בהם. מחקרים עתידיים בבני אדם יהיו נחוצים כדי לקבוע מינונים בטוחים, השפעות ארוכות טווח והאם אותם מנגנונים מגינים פועלים גם בעצבים אנושיים.

ציטוט: Badr, R.M., Abuiessa, S.A., Elblehi, S.S. et al. Nicorandil ameliorates neuropathic and inflammatory pain via TNF-α, IL6/MAPK_ERK1/2 and NO/cGMP signaling. Sci Rep 16, 4722 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-35272-4

מילות מפתח: כאב נוירופתי, ניקורנדיל, דלקת, לחץ חמצוני, אותות חנקן חמצני