רפוטרקניב בחלקיקי גידולים מוצקים מתקדמים חיוביים ל‑NTRK: ניסוי בשלב 1/2

תקווה חדשה מטבלית סרטן ממוקדת

טיפולי סרטן מתוכננים יותר ויותר ככלים מדויקים במקום ככלים גסים. המחקר הזה בוחן את רפוטרקניב, כדור ממוקד לאנשים שלגידוליהם יש שינויים גנטיים נדירים הנקראים פיוז׳נים של NTRK. אמנם פיוז׳נים אלה מופיעים בפחות מאחד מכל מאה גידולים מוצקים, הם עלולים להופיע באיברים רבים — מהריאה ועד לבלוטת התריס ורקמות רכות — ולעתים מגיבים באופן דרמטי לתרופות שתוכננו במיוחד. הבעיה היתה שתרופות מוקדמות מפסיקות לעבוד עם הזמן. הניסוי שואל שאלה פשוטה בעלת השלכות גדולות: האם תרופה חכמה יותר, מהדור הבא, יכולה לשמור על שליטה על הסרטן לפרקי זמן ארוכים יותר, גם לאחר שתרופות ממוקדות קודמות נכשלו?

מתג סרטן נדיר אך חזק

חלק מהסרטן מונע על‑ידי פיוז׳נים בגנים הנקראים NTRK1, NTRK2 ו‑NTRK3. פיוז׳נים אלה פועלים כמו מתגי גדילה תקועים הפועלים ברציפות בתאי הגידול. תרופות מהדור הראשון החוסמות את חלבוני ה‑TRK שנוצרים כבר סייעו לרבים מהחולים, אך עם הזמן הסרטן לעתים קרובות לומד להתחמק מהן על‑ידי רכישת מוטציות חדשות בכיס הקשירה שאליו התרופות נקשרות. רפוטרקניב נבנה להיות קטן וקומפקטי יותר, כך שהוא יכול להיכנס לכיס הזה גם לאחר שינויים כאלה. הניסוי הבינלאומי TRIDENT‑1 בחן את התרופה במבוגרים עם גידולים מוצקים מתקדמים הנושאים פיוז׳נים של NTRK, כולל אנשים שמעולם לא קיבלו מעכב TRK ואחרים שסרטן שלהם כבר חמק ממעכב TRK אחד או שניים קודמים.

מה שעשה הניסוי

המחקר גייס 144 מטופלים עם גידולים מוצקים חיוביים ל‑NTRK במרכזים ברחבי העולם; 120 מהם הרכיבו את הקבוצה העיקרית למדידת היעילות. הגידולים שלהם כללו לפחות 18 סוגים שונים, הנפוצים ביותר היו סרטן ריאה שאינו‑תאי קטן, סרטן בלוטת התריס, גידולי בלוטות הרוק וסרקומות רקמות רכות. כולם היו במצב מקומי מתקדם או גרורתי, ורבים כבר ניסו טיפולים מרובים אחרים, כולל כימותרפיה, אימונותרפיה או מעכבי TRK קודמים. המטופלים קיבלו רפוטרקניב דרך הפה מדי יום לפי לוח מינון שנקבע בשלב מוקדם יותר של הניסוי. החוקרים עקבו אחרי כמה מטופלים ראו את גידוליהם מצטמצמים, כמה זמן המשיכו התגובות, כמה זמן חיו המטופלים ללא החמרה במחלה וכמה טוב סבלו את התרופה.

תגובות חזקות ומתמשכות

בין 51 מטופלים שמעולם לא קיבלו מעכב TRK, 59% ראו את גידוליהם מצטמצמים במידה שנחשבה לתגובה אובייקטיבית, ו‑16% ראו את הגידולים נעלמים בסריקות. התגובות הופיעו במהירות — בתוך בערך חודשיים — והיו ארוכות מאוד: לאחר שנתיים, משוער ש‑85% מהנענים עדיין נהנו מהתועלת, וכ‑60% מכלל הקבוצה טרם ראו החמרה במחלה. אפילו בקבוצת המטופלים שטופלה יותר, של 69 חולים שסרטן שלהם כבר נדחק מעבר למעכב TRK קודם, 48% הגיבו לרפוטרקניב, עם משך תגובה אופייני של כעשרה חודשים וכמעט רבע מהמטופלים עדיין ללא התקדמות בשנה. חשוב לציין, התועלת נצפתה בקרב סוגי גידול רבים ובכל חיבור פיוז׳ן של NTRK.

הגעה לעמידות ומחלת מוח

אתגר מרכזי עבור תרופות ה‑TRK הוא מה שמכונה מוטציות בחזית הממס (solvent front), שינויים ממוקדים בכיס הקשירה של התרופה שיכולים לחסום תרופות מוקדמות. בניסוי זה, כמעט מחצית מהמטופלים שטופלו קודם לכן נשאו מוטציות כאלה בתחילת המחקר. אפילו בתת‑קבוצה הקשה הזאת, 53% חוו כיווץ משמעותי של הגידול עם רפוטרקניב, ואישר שהתרופה יכולה להתגבר על לפחות חלק מצורות העמידות. המוח, מקום מחסה נפוץ לסרטן, היה מוקד נוסף. בקרב מטופלים עם גרורות מוח מדידות בתחילת המחקר, שניים מתוך שלושה בקבוצת הבלתי‑מטופלים וארבעה מתוך שישה בקבוצת המטופלים שטופלו קודם לכן ראו כיווץ גידולים במוח, לעתים למשך מספר חודשים. עבור מטופלים שהחלו ללא מעורבות מוחית, הרוב המכריע נשארו ללא נגעים מוחיים חדשים במשך המעקב.

תופעות לוואי ומה זה אומר למטופלים

בקרב יותר מ‑500 אנשים שטופלו ברפוטרקניב במחקר הזה ובקבוצות קשורות, תופעות הלוואי השכיחות ביותר היו סחרחורת, שינוי בטעם ותחושות דקירות או נימול, רובם בדרגה קלה עד בינונית. בעיות רציניות יותר הקשורות לטיפול, כגון אנמיה או רמות אנזימי שריר גבוהות, היו פחות תכופות, ורק כ‑4% מהמטופלים הפסיקו את התרופה בגלל תופעות לוואי. מדדי איכות חיים כלליים נשארו יציבים או השתפרו לחלק גדול מהמשתתפים לאורך מחזורים רבים של טיפול. בסיכום, התוצאות מראות שרפוטרקניב יכול לספק שליטה ממושכת על סרטן חיובי לפיוז׳ן NTRK — כולל כאלה שהתנגדו למעכבי TRK קודמים ואלה שפרצו למוח — תוך שמירה על פרופיל סבילות מקובל. עבור מטופלים עם גידולים נדירים אך אגרסיביים אלה, המחקר תומך ברפוטרקניב כאופציה חשובה חדשה בערכת הכלים המתרחבת של רפואה מותאמת בסרטן.

ציטוט: Besse, B., Lin, J.J., Bazhenova, L. et al. Repotrectinib in NTRK fusion–positive advanced solid tumors: a phase 1/2 trial. Nat Med 32, 682–689 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04079-7

מילות מפתח: טיפול ממוקד בסרטן, פיוז'ן NTRK, רפוטרקניב, עמידות למעכבי TRK, גרורות במוח