הקשר בין ציוני פוליגניים לסכיזופרניה, חלבונים בדם ואבחנת פסיכוזה ב‑UK Biobank

מדוע זה חשוב לבריאות הנפש

מחלות פסיכוטיות כמו סכיזופרניה יכולות להיות הרסניות, ועדיין לרופאים אין בדיקת דם פשוטה שתסייע באבחון או במעקב אחרי מי בסיכון הגבוה ביותר. במחלות אחרות, כמו מחלת אלצהיימר או מחלות לב, "סמנים ביולוגיים" בדם כבר מנחים אבחון וטיפול. המחקר הזה שואל שאלה פשוטה עם משמעויות גדולות: האם ניתן למצוא רמזים בגנים ובחלבוני הדם שמצביעים על אזהרות מוקדמות, או אפילו על מטרות טיפול חדשות, עבור פסיכוזה?

גנים, דם והחיפוש אחרי רמזים

הפסיכוזה מושפעת במידה רבה מגורמים גנטיים, אך אין "גן סכיזופרניה" יחיד שמסביר אותה. במקום זאת, אלפי שונות גנטיות זעירות כל אחת מזעזעת את הסיכון כלפי מעלה או מטה. חוקרים משלבים אלה למספר יחיד הנקרא ציון פוליגני, שמעריך את הנטייה התורשתית של אדם לסכיזופרניה. במחקר זה השתמשו מדענים בנתונים של כמעט 48,000 מבוגרים בגיל הביניים מתוך UK Biobank, מחקר בריאות עצום, כדי לבדוק האם ציוני פוליגני גבוהים יותר לסכיזופרניה קשורים לרמות של יותר מ‑2,000 חלבונים השוטפים בפלזמת הדם.

סריקה של אלפי חלבונים בדם

הצוות התמקד תחילה באנשים ללא אבחנת פסיכוזה, כדי להימנע מהשפעות ישירות של המחלה או הטיפול. באמצעות פלטפורמה ברמת תפוקה גבוהה הם מדדו 2,077 חלבונים שונים בדם ואז בדקו האם רמתו של כל חלבון עלתה או ירדה עם עלייה בציון הפוליגני לסכיזופרניה. לאחר התחשבות בגיל, מין, אורח חיים, תפקוד כליות וכבד, וגורמים טכניים — 102 חלבונים הראו איזושהי אסוציאציה, וארבעה נשארו מקושרים בבירור גם לאחר תיקון סטטיסטי מחמיר. ארבעת החלבונים הללו — בשם TMPRSS15, ADGRB3, CEACAM21 ו‑KLK1 — מעורבים בתהליכים מגוונים, מעיכול ואיתות חיסוני ועד חיבורים במוח ותפקוד כלי דם.

התמקדות באנשים עם פסיכוזה

בהמשך שאלו החוקרים האם ארבעת ה"מועמדים" הללו שונים בפועל אצל אנשים עם פסיכוזה. הם יצרו קבוצת מקרים‑בקרות התאמה קפדנית של 283 פרטים עם אבחנות בספקטרום הסכיזופרניה ו‑849 פרטים דומים ללא פסיכוזה, התואמים בגיל, מין, אתניות, משקל גוף, עישון ומספר תרופות. בהשוואה ישירה זו, רק חלבון אחד — KLK1, קיצור של kallikrein 1 — הראה הבדל משמעותי. למדי, אנשים עם פסיכוזה היו בעלי רמות נמוכות יותר של KLK1 בדם, אף על פי שציון גנטי גבוה יותר לסכיזופרניה נקשר לרמות גבוהות יותר של KLK1 בקבוצה הגדולה, הרוב בריאה.

חלבון מסתורי עם שתי אותות מנוגדות

KLK1 שייך למשפחה של אנזימים המסייעים בוויסות זרימת הדם, דלקת והגנה מפני נזק לרקמות, והוא מצוי לא רק בכלי דם אלא גם במוח. מחקרים קודמים מצביעים על כך שמשפחת חלבונים זו עשויה להגן על תאי מוח תחת לחץ ולהשפיע על מצב רוח ומצבים נוירולוגיים אחרים. במחקר זה, האי־התאמה בין הסיכון הגנטי (שציין עליה ב‑KLK1) לבין המחלה בפועל (שתי תצורות נמוכות של KLK1) מרמזת ש‑KLK1 עשוי להשתנות ככל שהמחלה מתפתחת, או שהאופן שבו הגנים משפיעים על חלבון זה משתנה ברגע שאדם נעשה חולה. חשוב לציין שהמחברים בדקו האם תרופות אנטי‑פסיכוטיות עשויות להסביר את ההבדל ולא מצאו קשר ברור בין תרופות אלה לרמות KLK1.

מה משמעות זה לבדיקות וטיפולים עתידיים

הממצאים אינם מספקים בדיקת דם אבחנתית מיידית לפסיכוזה, אך הם מהווים צעד חשוב. על ידי קישור ציוני סיכון גנטיים לחלבונים ספציפיים ואז הצגת כך שאחד מהם, KLK1, גם שונה אצל אנשים עם פסיכוזה, המחקר מדגיש מסלול ביולוגי מוחשי שיש לעקוב אחריו. דרושים מחקרים גדולים ומגוונים יותר, במיוחד כאלו העוקבים אחרי אנשים לאורך זמן לפני ואחרי הופעת המחלה, כדי לאשר האם KLK1 — או שילובים של חלבונים — יכולים לסמן בצורה אמינה פסיכוזה מתפתחת או להנחות בחירת טיפולים. נכון לעכשיו, KLK1 בולט כמוביל מבטיח במאמץ ארוך הטווח להפוך תובנות גנטיות לבדיקות דם מעשיות למחלות נפש חמורות.

ציטוט: Kendall, K.M., Legge, S.E., Fenner, E. et al. The relationship between schizophrenia polygenic scores, blood-based proteins and psychosis diagnosis in the UK Biobank. Schizophr 12, 24 (2026). https://doi.org/10.1038/s41537-025-00725-8

מילות מפתח: פסיכוזה, סכיזופרניה, סמנים ביולוגיים בדם, סיכון פוליגני, פרוטאומיקה