חוסר איזון במיקרוביום הפה והמעי המיוחס לעלייה ב-Lactococcus במודל עכבר של קרצינומה קשה אפית של הפה

מיקרובים בפה וסיכון לסרטן הפה

כשמדברים על סרטן הפה עולה בדרך כלל הקשר לעישון ואלכוהול, אך תושבים זעירים של הפה והמעי עשויים גם הם להשפיע מי יחלה וכיצד המחלה תתפתח. מחקר זה בעכברים בחן מקרוב כיצד קהילות המיקרובים שעל הלשון ובמעיים משתנות ככל שסרטן הפה מתפתח. המסקנה המפתיעה: כמה חיידקים שפורחים במהלך המחלה, במיוחד קבוצה הקרויה Lactococcus, עשויים למעשה לסייע לגוף להילחם במקום להחמיר את המצב.

מעקב אחרי סרטן במודל עכבר

כדי לדמות סרטן פה אנושי, החוקרים נתנו לעכברים מי שתייה עם קרצינוגן כימי הידוע כ-4-NQO במשך 16 שבועות, ולאחר מכן מים רגילים למשך שישה שבועות נוספים. חלק מהעכברים קיבלו תזונה עתירת שומן ואחרים תזונה דלה בשומן כדי שהצוות יוכל לראות האם המזון משנה את הסיכון לסרטן דרך המיקרוביום. עם הזמן בעלי החיים פיתחו נזק ללשון שהתקדם לעבר גידולים, בדמיון הדוק לשלבים המוקדמים של קרצינומת Squamous של הפה בבני אדם. משקל הגוף, צריכת המזון ובדיקות רקמה מפורטות אישרו ש-4-NQO גרם למחלה, בעוד סוג התזונה השפיע במעט על חומרת הסרטן.

שינויים במיקרובים של פה ומעי

המדענים נטלו דגימות חוזרות מרוק וצואה כדי לעקוב אחר מיקרובי הפה והמעי באמצעות רצף DNA. הקרצינוגן גרם לשינוי ברור בהרכב הקהילה המיקרוביאלית בפה: המגוון הכללי ירד וקבוצות מסוימות הפכו לשכיחות בהרבה. סוג אחד, Lactococcus, זינק באופן דרמטי בחלל הפה במהלך השבועות 12–16 של החשיפה, ואז ירד לאחר שהחומר הכימי הוסר. לעומת זאת, התזונה שינתה בעיקר את מיקרובי המעי ולא שינתה באופן חזק את תוצאת הסרטן. ספירה מוחלטת של גנים חיידקיים הראתה שמספר החיידקים הכולל בפה עלה לאחר הפסקת הטיפול, ו-Lactococcus נשארת בשפע בלתי רגיל, מה שמעיד שלא מדובר רק בשינוי יחסי אלא בהתרחבות אמיתית במספרים.

מבט קרוב על Lactococcus

מכיוון ש-Lactococcus עלתה באופן כל כך בולט, הצוות בודד זנים ספציפיים מפה של עכברים שטופלו ב-4-NQO וזיהה אותם כקרובי משפחה של מין שתואר לאחרונה בשם Lactococcus muris. לאחר מכן ניסו לבדוק מה זנים אלה עושים בהקשר של סרטן. לעכברים ניתנו החיידקים דרך הפה לאורך כל תקופת החשיפה לקרצינוגן, או שקיבלו במקום זאת חיידק חומצה לקטית אחר, חומצה לקטית לבדה, או קוקטייל אנטיביוטי רחב-ספקטרום שנטרל רבים מהמיקרובים שבפה. גודל הגידול והנזק המיקרוסקופי בסוף הניסוי השתנו רק במידה מתונה עם טיפול ב-Lactococcus, אך פעילות גנים דלקתיים ברקמת הלשון נטתה להיות מעט נמוכה יותר מאשר בבעלי החיים בקבוצת הבקרה, מה שמרמז על השפעה מרגיעה קלה על הדלקת.

מוצרי חיידקים שפוגעים בתאי סרטן

כדי להתגבר על הבעיה שהחיידקים שנוספו לא יישבו בצורה יציבה בפה, החוקרים עברו לתרבית תאים. הם פתחו תאי Lactococcus להפיק ליזאטים חיידקיים והחילו תערובות אלה על תאי סרטן פה של עכבר שגדלו בפלטות. הישרדות תאי הסרטן ירדה במידה תלוית מינון: יותר ליזאט = פחות תאים חיים. כאשר הליזאטים טופלו מראש באנזים שמעכל חלבונים, השפעת ההרג הזאת הצטמצמה במובהק. הדפוס הזה מרמז כי מולקולות חלבוניות המיוצרות על ידי Lactococcus ממלאות תפקיד משמעותי בנזק או בהאטת תאי הסרטן.

מה משמעות הממצאים עבור טיפולים עתידיים

במבט כולל, העבודה מציירת תמונה בלתי צפויה. הקרצינוגן 4-NQO משבש את האיזון של המיקרובים בפה ובמעי, אך אחד ה"מנצחים" הגדולים, Lactococcus, לא פשוטו כמשמעו מזין את הסרטן. במקום זאת, חיידקים אלה עשויים לרכך את הדלקת ולשחרר גורמי חלבון שפוגעים ישירות בתאי הגידול. המחקר אינו טוען ש-Lactococcus לבדה יכולה למנוע סרטן הפה, ונדרשת עוד מחקר כדי לזהות את המולקולות המועילות ולבחון אותן במודלים נוספים. עם זאת, הוא תומך ברעיון רחב יותר: בחלק מהמקרים, המיקרוביום המשתנה של הגוף עשוי להקים הגנה שקטה, ולמידה כיצד לרתום מיקרובים אלו או את תוצריהם עשויה לפתוח אסטרטגיות מבוססות-מיקרוביום לתמיכה בטיפול בסרטן הפה.

ציטוט: Tak, E.J., Goo, BJ., Lee, JY. et al. Dysbiosis of oral and gut microbiomes characterized by elevated Lactococcus in a mouse model of oral squamous cell carcinoma. npj Biofilms Microbiomes 12, 68 (2026). https://doi.org/10.1038/s41522-026-00934-8

מילות מפתח: סרטן הפה, מיקרוביום, Lactococcus, מודל עכבר, טיפול חיידקי