ניתוח ביופסיה של הסדק הריחני בתהליכי פתוביולוגיה של מחלת האלצהיימר בשלבי המחלה השונים

מדוע האף עשוי להכיל רמזים לאובדן זיכרון

רבים מבחינים בירידה בחוש הריח זמן רב לפני שמופיעים בעיות בזיכרון, ורופאים שיערו במשך שנים שיש קשר למחלת האלצהיימר. המחקר שואל שאלה פשוטה אך כוחנית: אם רקמה הקשורה בריח בתוך האף נגישה בקלות ומחוברת בקשר ישיר למוח, האם היא יכולה לספק חלון חי ומוקדם לביולוגיית האלצהיימר—שנים לפני הופעת הדמנציה?

מברשת עדינה בתוך האף

החוקרים התרכזו בכתם קטן גבוה בחלל האף הנקרא האפיתל הריחני, שבו שוכנים תאי עצב המזהים ריחות. באמצעות מברשת דקה וגמישה שהונחתה בעזרת אנדוסקופ אף, הם גירדו בעדינות אזור זה במתנדבים ערים במהלך ביקור אמבולטורי, ואספו אלפי תאים חיים מכל אדם. הם גייסו שלושה סוגי משתתפים: אנשים עם יכולת קוגניטיבית נורמלית ובדיקות נוזל מוחי-שדרתי תקינות לאלצהיימר; אנשים שנוזל מוחי-שדרתי שלהם להטיל אותות מוקדמות לאלצהיימר אך שמצבם הקוגניטיבי עדיין היה תקין (שלב "טרום-קליני"); ואנשים שבהם נמצאו גם חריגות בנוזל השדרתי וגם בעיות בזיכרון או בחשיבה (אלצהיימר קליני).

קריאת פעילות תאית תאים-אחרי-תא

מדגימות המברשת הזעירות הללו ביצעו הצוות ריצוף RNA של תא יחיד, טכניקה שקוראת אילו גנים מוארים בכל תא בנפרד. זה איפשר להם למנות לא רק את נוירוני הריח עצמם, אלא גם תאי חיסון מקומיים כגון תאי T ותאים מיואידיים (כולל תאים דמויי מיקרוגליה ומקרופאגים) השומרים על הרקמה. בסך הכל ניתחו יותר מ-220,000 תאים. בהשוואת דפוסי ביטוי הגנים בין שלוש הקבוצות חיפשו שינויים שהופיעו מוקדם והתחזקו עם התקדמות המחלה, תוך התמקדות בסימני דלקת ומתח הן בתאי העצב והן בתאי החיסון.

תאי חיסון שמרים אזעקה מוקדמת

אחד האותות הברורים ביותר הגיע מתאי T, זרוע מרכזית של מערכת החיסון. בעבודה קודמת בנוזל המקיף את המוח וחוט השדרה נראו תאי זיכרון CD8 פעילים במיוחד באנשים עם אלצהיימר. במחקר זה נמצא כי תאים דומים ברקמת הריח האפיתליאלית בנחיר כבר היו מופעלים באופן בלתי תקין בקבוצת הטרום-קליניים, לפני הופעת התסמינים. גם תאים מיואידיים באותה רקמה הראו תכניות דלקתיות מתהוות שהתחזקו באלצהיימר קליני, כולל פעילות מוגברת של גנים הקשורים לגורמי סיכון חיסוניים במוח. השינויים החיסוניים האלה מציעים כי ריפוד הריח משקף, ואולי אף מסייע להניע, דלקת מוחית שמופיעה במחלה.

נוירוני ריח בלחץ ודיאלוג עם מערכת החיסון

נוירוני הריח עצמם הראו שינויים בגנים שמצביעים על פגיעה ותקשורת משתנה עם תאי החיסון הסמוכים. גנים מסוימים שיכולים לקדם מתח חמצוני ואיתות דלקתי היו מואצים, בעוד אחרים שלרוב מסייעים בניהול מולקולות שמנוניות ועשויים להגן מפני הצטברות עמילואיד ירדו בפעילותם. כאשר הצוות מדד כיצד נוירונים ותאי חיסון עשויים לתקשר זה עם זה, נמצא חיזוי של דרכי איתות חזקות יותר למולקולות דלקתית הן בשלב הטרום-קליני והן בקליני. תבנית זו מציירת תמונה של דו-שיח מתמשך: תאי החיסון נהיים פעילים יותר, והנוירונים מראים סימני מתח שעשויים להגביר את פגיעותם.

צילומסך נחירי של מחלה מוקדמת

כדי לתרגם דפוסים מורכבים אלה למשהו שימושי, שילבו המדענים את הגנים המידע-הרלוונטיים ביותר משני סוגי התאים—חיסוניים ועצביים—לציון יחיד של "מודול" עבור כל ביופסיה. ציון מרוכב זה הבחין באופן מהימן בין אנשים עם אלצהיימר טרום-קליני או קליני לבין הבריאים, והוא התאמה עם כמות השינויים הקשורים לעמילואיד בנוזל השדרתי. מאחר שהבדיקה משתמשת ברקמה נגישה וניתנת לחזרה לאורך זמן, היא מציעה דרך מבטיחה לעקוב אחרי הביולוגיה של המחלה בשלב מוקדם, שבו יש סיכוי רב יותר להתערבות.

מה זה יכול להציע למטופלים

המחקר מציע שביופסיה קצרה באמצעות מברשת בתוך האף יכולה ללכוד אותות דלקתיים וסימני מתח עצביים שמתרחשים עמוק במוח במחלת האלצהיימר—ושאותם אותות ניתנים לגילוי אף לפני הופעת בעיות בזיכרון. בעוד שנדרשים מחקרים גדולים וארוכי טווח כדי לאשש ולחדד גישה זו, העבודה פותחת דלת לשימוש ברקמת האפיתל הריחני כמערכת התרעה מוקדמת ופלטפורמת מחקר. בעתיד עלולות ביופסיות כאלה לסייע בזיהוי אנשים בסיכון, בהנחיית בחירה לטיפולים מונעים, ובהבלטת מטרות חדשות להרגעת פעילות עצבית-חיסונית מזיקה לפני שנגרם נזק ממושך.

ציטוט: D’Anniballe, V.M., Kim, S., Finlay, J.B. et al. Olfactory cleft biopsy analysis of Alzheimer’s disease pathobiology across disease stages. Nat Commun 17, 2245 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70099-7

מילות מפתח: מחלת האלצהיימר, חוש הריח, אפיתל הריח, דלקת עצבית, גילוי מוקדם