Clear Sky Science
הסברים מבוססי ראיות, עם מעט ז'רגון

Clear Sky Science · he

אפוֹרסֶרְטיב יחד עם פאלווסטרנט עבור סרטן שד מתקדם HR-חיובי, HER2-שלילי שטופל בעבר: ניסוי שלב Ib

· חזרה לאינדקס

מדוע מחקר זה חשוב למטופלים ולמשפחותיהם

עבור רבים עם סרטן שד מתקדם, התרופות הקיימות יכולות לשלוט במחלה לתקופה מסוימת, אך לעתים קרובות הגידול לומד לצמוח שוב. מחקר זה בוחן צירוף תרופתי חדש שנועד "לנעול מחדש" חלק מהמפסקים הצמיחה שהתאים הסרטניים מנצלים לאחר שהם מפתחים עמידות לטיפולים הורמונליים סטנדרטיים. הבנת האם גישה זו עובדת וכמה היא בטוחה עשויה לפתוח אופציה נוספת למטופלים שכבר עברו מספר סבבי טיפול.

שותף חדש לטיפול הורמונלי

רוב סרטן השד מונע על ידי הורמונים כגון אסטרוגן. גידולים אלה נקראים בעלי קולטן הורמונלי חיובי ובדרך כלל חסרים העתקים נוספים של חלבון בשם HER2. הטיפול הסטנדרטי בסרטן מתקדם כזה משלב תרופות החוסמות הורמונים עם תרופות שמאטות חלוקת תאים, המכונות מעכבי CDK4/6. למרות שגישה זו שיפרה את ההישרדות, רבים מהגידולים בסופו של דבר עוקפים אותה. החוקרים למדו שאחת מדרכי הבריחה המרכזיות עוברת דרך שרשרת אותות בתוך התא הנקראת לעתים קרובות מסלול PI3K–AKT–PTEN, המסייעת לתאים הסרטניים לגדול, לשרוד ולהתנגד לטיפול הורמונלי. המחקר הנוכחי בוחן האם חסימת קישור מרכזי בשרשרת זו, בשם AKT, בשילוב עם תרופת החסימה ההורמונלית פאלווסטרנט, יכולה להשיב שליטה על גידולים שכבר התקדמו תחת טיפולים קודמים.

התרופות הנבדקות

הניסוי התמקד באפוֹרסֶרְטיב, תרופה דרך הפה שחוסמת את שלוש צורות ה‑AKT העיקריות, ובפאלווסטרנט, טיפול הורמונלי להזרקה שמוביל לפירוק קולטני האסטרוגן בתוך התאים הסרטניים. עבודה במעבדה הראתה שאפוֹרסֶרְטיב בררני מאוד ל‑AKT, מה שעשוי להגביל תופעות לוואי כגון סוכר גבוה בדם הנצפות עם תרופות דומות. בנוסף, התרופה עובדת היטב במתן פעם ביום. מאחר שלרבים מהמטופלים יש גידולים עם שינויים גנטיים המקושרים למסלול ה‑AKT (PIK3CA, AKT1 או PTEN), וכמה מהם גם נושאים שינויים בגן קולטן האסטרוגן ESR1, הצוות היה מעוניין במיוחד האם מאפיינים גנטיים אלה משפיעים על יעילות צמד התרופות.

Figure 1
Figure 1.

כיצד נערך הניסוי

מחקר שלב Ib זה היה ניסוי מוקדם חד‑זרועי שנועד בעיקר לבחון בטיחות ולחפש סימני תועלת. השתתפו שלושים ואחד מבוגרים עם סרטן שד קולטן הורמונלי‑חיובי, HER2‑שלילי, שהתפשט מעבר לשד, במרכזים בסין ובארצות הברית. כמעט כולם כבר קיבלו טיפול הורמונלי, כ‑2/3 טופלו במעכבי CDK4/6, וכמעט שליש קיבלו כימותרפיה למחלה מתקדמת בעבר. המשתתפים נטלו 125 מיליגרם אפוֹרסֶרְטיב דרך הפה מדי יום וקיבלו הזרקות פאלווסטרנט במינון סטנדרטי על לוח זמנים מקובל. הטיפול נמשך במחזורים של ארבעה שבועות עד שהמחלה התקדמה או שתופעות הלוואי הפכו לבלתי נסבלות. מדידות הגידול בוצעו באופן סדיר באמצעות כללי דמיון הדמיה סטנדרטיים, ודגימות דם או רקמה נבדקו לשינויים גנטיים במסלול ולמוטציות ב‑ESR1.

ממצאי החוקרים

לאחר מעקב חציוני של כ‑17 חודשים, ל‑8 מתוך 31 המטופלים (26 אחוז) הגידולים הצטמצמו דיים כדי להיות מסווגים כתגובה חלקית, ו‑17 נוספים הגיעו למחלה יציבה כהישג הטוב ביותר שלהם. בסך הכל חוו 71 אחוז מהמטופלים "תועלת קלינית", כלומר הצטמקות גידול או מחלה יציבה שנמשכה לפחות 24 שבועות. הזמן החציוני עד שהמחלה החלה להתקדם שוב היה 8.2 חודשים, כאשר כ‑שליש מהמטופלים עדיין לא הראו התקדמות אחרי שנה. בקרב מטופלים שהגידולים שלהם נשאו שינויים ב‑PIK3CA, AKT1 או PTEN, התגובות היו מעט תכופות יותר מאשר בקרב אלו בלי שינויים אלה, אם כי שתי הקבוצות הראו תועלת. מטופלים עם גידולים בעלי מוטציות ב‑ESR1, שלרוב עמידים לטיפול הורמונלי סטנדרטי, נראו מגיבים לפחות באותה מידה כמו אלו ללא מוטציות אלה, ואלו שנשאו גם מוטציות ב‑ESR1 וגם שינויים במסלול ה‑AKT הראו שיעורי תגובה ותועלת מבטיחים במיוחד.

Figure 2
Figure 2.

בטיחות ותופעות לוואי

כל המשתתפים חוו כמה תופעות לוואי, דבר צפוי בעת בדיקת תרופות המשבשות מסלולי גדילה וחילוף חומרים מרכזיים. הבעיות השכיחות ביותר היו עליית רמת הסוכר בדם, שלשול ושלפוחיות בעור/פריחה. וחשוב לציין כי אף מטופל לא פיתח היפרגליקמיה חמורה, ופחות מאחד בעשרה סבל משלשול חמור או מהפרעות מעבדה כבדיות. כ‑שליש מהמטופלים נזקקו להפסקות טיפול זמניות, ומספר קטן נזקק להפחתות מינון של אפוֹרסֶרְטיב, אך איש לא נאלץ להפסיק לצמיתות אף אחת מהתרופות עקב תופעות לוואי. לא דווחו מקרי מוות הקשורים לטיפול וסיבוכים חמורים היו נדירים, דבר שמרמז שהצירוף ניתן לניהול עבור רוב המטופלים תחת מעקב קפדני.

מה המשמעות האפשרית להמשך

לאיש שאינו מומחה, תוצאות אלה מרמזות שהשילוב של אפוֹרסֶרְטיב ופאלווסטרנט עזר לבלום את סרטן השד המונע הורמונלית אצל מטופלים רבים שכבר סיימו את אפשרויות ההורמון הסטנדרטיות, מבלי לגרום לבעיות בטיחות בלתי צפויות. למרות שהניסוי היה קטן וחסר קבוצת השוואה, רמת ומשך של שליטת הגידול דומים לאלה שנצפו עם תרופה מאושרת אחרת החוסמת AKT, ועלולים להיות יתרונות בנוגע לתופעות לוואי עבור חלק מהמטופלים. מחקרים רנדומליים רחבים יותר שלב III הנמצאים בעבודה יידרשו כדי לאשש האם אפוֹרסֶרְטיב משפר באמת הישרדות ולזהות אילו פרופילים גנטיים מרוויחים הכי הרבה מאסטרטגיה זו. אם יאושש, גישה זו עשויה להצטרף לכלים המתרחבים של טיפולים ממוקדים שמאריכים ומותאמים אישית את הטיפול לאנשים החיים עם סרטן שד מתקדם.

ציטוט: Zhang, P., Sun, T., Wang, Y. et al. Afuresertib plus fulvestrant for pretreated HR-positive, HER2-negative, advanced breast cancer: a phase Ib trial. Nat Commun 17, 2456 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69225-2

מילות מפתח: סרטן שד מתקדם, קולטן הורמונלי חיובי, מעכבי AKT, טיפול ממוקד, ניסוי קליני