FGF13 פועל כמווסת של ציר ERK/גליקוליזה אירובית במצב דלקתי בפגיעה ריאתית בספסיס

מדוע המחקר הזה חשוב לחולים עם זיהומים קשים

ספסיס הוא סיבוך מסכן חיים של זיהום שיכול לגרום לתפקוד ריאות לקוי בתוך שעות, להשאיר מטופלים תלויים במכונות הנשמה עם סיכון גבוה לתמותה. המחקר חוקר חלבון פנימי בתאים, בשם FGF13, ומגלה כיצד הוא מסייע להניע את הדלקת האימתנית ושימוש האנרגיה המופרז שמזיקים קשה לריאות במהלך ספסיס. על ידי שיחזור מעגל בקרה חבוי זה, העבודה מציעה מטרות תרופתיות חדשות שעשויות להרגיע את הסערה בריאות מבלי לשתק את כל מערכת החיסון של הגוף.

שחקן מוסתר בפגיעה ריאתית במהלך ספסיס

החוקרים התחילו בהשוואת רקמות ריאה של עכברים וחולים ספסיים מול דגימות מבקרים שאינם ספסיים. הם חקרו משפחה של מולקולות הנקראות גורמי גדילה לפיברובלסטים, שעוזרות לשמור על בריאות הריאה. בולט ביניהן היה FGF13: רמותיו היו נמוכות באופן משמעותי בריאות של חולים ובעלי חיים ספסיים. כאשר המפתים היכן ממוקם FGF13, מצאו אותו בעיקר בשני סוגי תאים מרכזיים: תאי אנדותל, היוצרים את השכבה הפנימית של כלי הדם, ומקרופאגים, תאים חיסוניים החשים ומגבירים דלקת. בריאות ספסיות, תאים אנדותל ומקרופאגים החיוביים ל‑FGF13 היו מופחתים במידה רבה, מה שמעיד על כך ששינויים בחלבון זה עשויים להיות קשורים לפגיעה ריאתית קשה.

כיצד FGF13 הופך מגינים ריאתיים למניעים של פגיעה

כדי לבדוק מה FGF13 באמת עושה, הקבוצה השתמשה בכלים גנטיים בעכברים או להסירו מתאים ספציפיים או להכריח תאים אלו לייצר יותר ממנו. כאשר FGF13 הוסר רק בתאי אנדותל, לעכברים ספסיים היו ריאות פחות דליפות ונפוחות, פחות חודרי דלקת והישרדות טובה יותר. ההפך קרה כאשר מהנדסי תאי אנדותל לייצרו עודף של FGF13: בצקת ריאות, דימום וצברי תאים דלקתיים החמירו. סיפור דומה הופיע במקרופאגים: עכברים חסרי FGF13 בתאים החיסוניים הללו הראו תגובות דלקתיות חלשות יותר ופגיעה ריאתית מופחתת, בעוד שמקרופאגים שנאלצו לייצר עודף FGF13 שחררו יותר מולקולות דלקת ופגעו קשות יותר. בתרבית תאים, הורדת FGF13 הפכה תאי כלי דם ומקרופאגים לפחות דביקים, פחות דלקתיים ופחות רעילים לשכניהם.

תאים דלקתיים עוברים למצב רעב לסוכר

תאים דלקתיים, כמו תאים סרטניים, לעתים משנים את אסטרטגיית האנרגיה שלהם: במקום לשרוף דלקות לאט בחמצן, הם מפרקים סוכר במהירות בתהליך הנקרא גליקוליזה אירובית ומייצרים חומצת לקטט. החוקרים מצאו ש‑FGF13 מעודד חזק את המעבר הזה. בעכברים ספסיים חסרי FGF13 בתאי אנדותל או מקרופאגים, רמות הלקטט בדם היו נמוכות יותר. במעבדה, תאים עם FGF13 מופחת לקחו פחות גלוקוז וייצרו פחות לקטט אחרי גירוי דלקתי, בעוד שתאים עם עודף FGF13 הראו גליקוליזה מוגברת. כאשר החוקרים חסמו את הגליקוליזה בעזרת תרופה, אפקט קידום הדלקת של עודפי FGF13 הדעך ברובו, וקשר ישיר בין תפקיד המזיק של המולקולה לתוכנית שריפת הסוכר הוכח.

סנד בסיס מולקולרי שמגביר איתות דלקתי

בחקירה מעמיקה יותר, הקבוצה בדקה כיצד FGF13 דוחף תאים למטבוליזם המהיר הזה. הם גילו ש‑FGF13 נקשר פיזית למספר חלבוני איתות היוצרים שרשרת מהממירים על פני התאים לגרעין—במיוחד לציר TAK1–MEK–ERK, הידוע כמפעיל בקרה מרכזית לתגובות חוסר חמצן בשם HIF‑1α. FGF13 פועל כסנד בסיס, מחזיק את הרכיבים יחד כך שהאותות עוברים ביעילות רבה יותר. כאשר FGF13 הופחתה, הפעלה של ERK ו‑HIF‑1α ירדה והגליקוליזה התמתנה; כאשר FGF13 הוגברה, הציר הפך לפעיל יתר. ביטוי עודף של HIF‑1α בעכברים מחק את היתרון המגן של הסרת FGF13, בעוד שתרופה מעכבת ERK סלקטיבית, SCH772984, נטרלה את הנזק הנגרם מעודף FGF13 ושיפרה את מצב הריאה בחיות ספסיות.

מה משמעות הממצאים לטיפולים עתידיים בספסיס

לקורא שאינו מומחה, המסר המרכזי הוא שפגיעה ריאתית בספסיס אינה הרס רנדומלי של רקמות; היא מונעת על‑ידי מעגל מולקולרי ספציפי בתוך תאי כלי הדם והמקרופאגים. FGF13 יושב במרכז מעגל זה, מסייע להרכיב מרכז איתות שמכריח תאים למצב דלקתי ותזונתי של צריכת סוכר גבוהה. אף שברמות FGF13 יורדות במהלך ספסיס—כנראה כחלק מתגובת לחץ רחבה יותר—המחקר מראה שהחלבון שנותר עדיין מהווה מניע חזק של נזק. על‑ידי חסימת שותפי האיתות של FGF13 או את השינוי הגליקוליטי שהוא מקדם, ייתכן שניתן להפחית בצקת ריאות, דליפה ודלקת מבלי לשתק את יכולת הגוף להילחם בזיהום. ממצא זה מדגיש את FGF13 ואת ציר ERK–HIF‑1α–גליקוליזה כמובילים מבטיחים לפיתוח טיפולים מדויקים ובטוחים יותר לכישלון ריאתי קשור ספסיס.

ציטוט: Zhu, J., Wang, J., Jiang, C. et al. FGF 13 functions as a regulator of the ERK/aerobic glycolysis axis in the inflammatory state during septic lung injury. Nat Commun 17, 2383 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69014-x

מילות מפתח: פגיעה ריאתית בשל זיהום ספסי, FGF13, דלקת אנדותל, גליקוליזה אירובית, אותות ERK