Clear Sky Science
הסברים מבוססי ראיות, עם מעט ז'רגון

Clear Sky Science · he

ווריאנטים נדירים בקידוד ב-CHRNB3 מקושרים להורדה בצריכת סיגריות יומית בחצאי-אוכלוסיות שונות

· חזרה לאינדקס

למה חלק מהאנשים מעשנים פחות באופן טבעי

עישון סיגריות נשאר אחד הגורמים המוות הניתנים למניעה הגדולים ביותר ברחבי העולם, אך פיתוח תרופות חדשות שיעזרו לאנשים להיגמל התנהל באופן איטי. המחקר הזה שואל שאלה בולטת: מה אם חלק מהאנשים נולדו עם שינויים גנטיים נדירים שהופכים את הסיגריות לפחות מושכות? באמצעות חקירת "ניסויים" טבעיים אלה באוכלוסיות גדולות, מדענים יכולים לזהות מסלולי מוח שעשויים להיות מטרות לעתיד עבור תרופות נגד עישון.

ציד שינויים גנטיים מגן

החוקרים התרכזו בגֵן הנקרא CHRNB3, שעוזר לבנות סוג של קולטני ניקוטין במוח. קולטנים אלה יושבים על תאי עצב ומגיבים כשהניקוטין מגיע, ותורמים לתחושת הסיפוק ולהרגל העישון. הצוות בחן נתוני DNA מפורטים והיסטוריות עישון של כמעט 38,000 מעשנים נוכחיים במחקר פרוספקטיבי במקסיקו סיטי, יחד עם ביובנקים גדולים מהממלכה המאוחדת ומהיפן. במקום להסתכל רק על סימנים גנטיים שכיחים, הם חיפשו בחלקים המקודדים לחלבון של הגנים שינויים נדירים שסביר יותר שישנו את אופן פעולתם של החלבונים.

Figure 1
Figure 1.

ווריאנט נדיר המקושר לצריכה פחותה של סיגריות

באנשים בעלי מוצא ילידי מקסיקני גילו המדענים שינוי נדיר המשנה את החלבון ב-CHRNB3 הנקרא p.Glu284Gly. הנושאים של הווריאנט הזה עישנו באופן בולט פחות מאשר שאינם נושאים: בממוצע, נשאים הטרוזיגוטיים (עם עותק אחד) עישנו כעשירית סיגריה פחות ביום, בעוד שמעט האנשים עם שני העותקים עישנו כמעט ארבע סיגריות פחות ביום. ניתוחים סטטיסטיים הראו ששינוי זה, וקבוצה רחבה יותר של ווריאנטים מזיקים באותו גֵן, היו מקושרים בחוזקה לצריכה יומית נמוכה יותר של סיגריות. חשוב לציין שהאפקטים הללו נשארו גם לאחר התחשבות בגיל, מין, מוצא גנטי ואותות גנטיים שכיחים בקרבת מקום, מה שמרמז כי השיבוש של תת-יחידת הקולטן עצמה הוא המכריע.

הגנה גנטית דומה באוכלוסיות אחרות

כדי לבדוק האם התבנית הזו ייחודית לישראלים ילידים מקסיקניים, הצוות חיפש במאגרים גדולים נוספים. בביו-בנק היפני הם מצאו ווריאנט נדיר אחר ב-CHRNB3 שלדעתם משבש לגמרי את תפקוד הגֵן. ווריאנט זה היה נפוץ יותר במוצא מזרח-אסיאתי ושוב, אנשים שנשאו אותו עישנו פחות סיגריות ליום בכמות דומה לווריאנט המקסיקני. בביו-בנק הבריטי, הכולל בעיקר אנשים ממוצא אירופי, אוספים של שינויים נדירים מזיקים ב-CHRNB3—כולל ווריאנטים המנבאים אובדן תפקוד—הצביעו לכיוון זהה: נשאים נטו לעשן פחות. יחד, הממצאים האלה בשלוש קבוצות מוצא מראים דפוס עקבי: כשהתפקוד של CHRNB3 מוקטן, אנשים מעשנים פחות סיגריות.

מה זה אומר על הביולוגיה של העישון

המחקר השווה גם בין CHRNB3 לבין גֵן אחר של קולטני ניקוטין, CHRNB2, שזוהה בעבר כקשור לסבירות להפוך למעשן. בעוד שווריאנטים מזיקים ב-CHRNB2 נראו כמפחיתים את הסיכוי לקחת על עצמם עישון קבוע אי פעם, ווריאנטים ב-CHRNB3 השפיעו בעיקר על כמות הסיגריות שמעשנים מבוססים צורכים, ולא על האם הם התחילו לעשן. זה משקף ראיות מניסויים בעלי חיים שמראות שתת-יחידות שונות של הקולטן שולטות בהיבטים שונים של השפעות הניקוטין, כגון תגמול, סבילות וגמילה. ווריאנטים שכיחים שאינם מקודדים בסמוך ל-CHRNB3 ולגנים שכנים גם השפיעו על כמות הסיגריות, אך אפקטיהם היו קטנים יותר מהשינויים הקודדים הנדירים, מה שמסייע לזהות את CHRNB3 כגֵן הסביר ביותר כגורם באזור זה.

Figure 2
Figure 2.

השלכות לטיפולים עתידיים

לקורא הכללי, המסקנה היא שחלק מהאנשים נושאים שינויים נדירים ב-DNA שמחלישים את השפעת הניקוטין, מה שמוביל אותם לעשן פחות בכל יום. בקרב קבוצות מוצא ילידיות מקסיקניות, מזרח-אסיאתיות ואירופאיות, ווריאנטים נדירים שונים שמחלישים או מנטרלים את CHRNB3 מצביעים 모두 על אותה מסקנה: הורדת הפעילות של תת-יחידת β3 של קולטני הניקוטין מפחיתה את צריכת הסיגריות. מכיוון שמפתחי תרופות לעתים קרובות מחפשים מטרות שנבדקו כבר על ידי הטבע בבני אדם, הממצאים הללו מרמזים בחוזקה כי תרופות העוצבות לעכב בצורה בטוחה את תת-יחידת β3 עשויות לעזור למעשנים כבדים להפחית צריכה, ואולי לסייע בהפסקת עישון, בדרכים המשלימות טיפולים קיימים.

ציטוט: Rajagopal, V.M., Ziyatdinov, A., Joseph, T. et al. Rare coding variants in CHRNB3 associate with reduced daily cigarette smoking across ancestries. Nat Commun 17, 1654 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68825-2

מילות מפתח: התמכרות לניקוטין, שונות גנטית, CHRNB3, עישון סיגריות, הפסקת עישון