דלפיציליב בשילוב עם צטוקסימאב בחולים עם סרטן אפיתליאלי של ראש וצוואר שלא קשור ל‑HPV ועמיד לטיפול נגד PD‑1: ניסוי פאזה II

תקווה חדשה לסרטן גרון שקשה לטיפול

לאנשים עם סרטן ראש וצוואר מתקדם, אפשרויות הטיפול יכולות להיגמר במהירות, במיוחד לאחר שהתרופות החזקות של האימונותרפיה מפסיקות לפעול. במחקר זה נבדקה שילוב תרופתי חדש שנועד להאט את גדילת תאי הסרטן ולחסום אותות מרכזיים על פני השטח שלהם. התוצאות מרמזות כי שילוב זה עשוי להעניק לרבים מהחולים זמן רב יותר ושליטה טובה יותר במחלה, עם תופעות לוואי שניתן בדרך כלל להתמודד עמן.

מדוע סוגי סרטן אלו קשים כל כך

סרטן קשקשי של הראש והצוואר הוא קבוצה של גידולים שפוגעת לעיתים קרובות בפה ובגרון. כשהמחלה אינה קשורה לווירוס הפפילומה האנושי (HPV), היא נוטה להתנהג באופן אגרסיבי יותר ולהגיב פחות טוב לאימונותרפיות מודרניות. כיום רבים מהחולים מקבלים תרופות החוסמות את ה"בלם" PD‑1 בתאי החיסון כטיפול ראשוני למחלה המתקדמת. אך ברגע שהסרטן מפסיק להגיב לתרופות אלו, הישרדותם בדרך כלל קצרה והטיפולים המקובלים כצעד הבא עוזרים רק לשבריר מהחולים.

מכה ממוקדת בזוג

המחקים התרכזו בשתי נקודות תורפה של הגידולים הללו. ראשית, אצל רבים מהגידולים שאינם קשורים ל‑HPV מערך פנימי שליטה של התא פעיל יתר על המידה ומניע חלוקה תאית מהירה מדי. דלפיציליב היא כדורה שמעכבת ספציפית את המנוע הזה על ידי חסימת החלבונים CDK4 ו‑CDK6. שנית, ברוב הגידולים יש רמות גבוהות של מולקולה מטרית על פני התא בשם EGFR, המסייעת לקבלת אותות גדילה. צטוקסימאב הוא נוגדן הניתן בהזלפה שנקשר ל‑EGFR ומפריע לאותות האלה. הרעיון היה ששימוש בשתי התרופות יחד עשוי לכבות את גדילת הסרטן ביתר יעילות מאשר כל אחת מהן לחוד, במיוחד אחרי כישלון אימונותרפי.

כיצד נערך המחקר

ניסוי פאזה מוקדמת זה גייס 28 מבוגרים בסין עם סרטן ראש וצוואר חוזר או גרורתי שאינו קשור ל‑HPV וכבר היה עמיד לאימונותרפיה מבוססת PD‑1. אף אחד מהם לא קיבל בעבר צטוקסימאב. המשתתפים נטלו דלפיציליב דרך הפה שלושה שבועות מכל ארבעה, וקיבלו הזלפות צטוקסימאב שבועיות. הרופאים עקבו בקפידה אחר השינויים בגידולים בסריקות, על כמה זמן המחלה נשארה תחת שליטה, וכמה זמן חולים חיו. הם גם פיקחו על ספירות דם ובדיקות נוספות למעקב אחר תופעות לוואי, ובמקרים רבים בחנו דגימות גידול לממצאים גנטיים ותכונות חיסוניות.

תגובות חזקות ותופעות לוואי שניתן להתמודד עמן

התוצאות היו בולטות בהשוואה לטיפול קו שני סטנדרטי. כמעט שבעה מתוך עשרה חולים ראו ירידה משמעותית בגודל הגידול, ובסך הכל כמעט תשעה מתוך עשרה חוו לפחות צמצום מדיד בגודל הממצא. בממוצע, המחלה לא החריפה למשך כ‑7 חודשים, וחצי מהחולים היו עדיין בחיים לאחר 17 חודשים — נתונים הטובים באופן משמעותי מאלו שנצפים עם צטוקסימאב לבד או עם רבים מהתרכובות המבוססות כימותרפיה לאחר אימונותרפיה. כל החולים חוו תופעות לוואי הקשורות לטיפול, הנפוצות ביותר היו ירידות בתאי דם לבנים ושלפוחיות עור בדמיון לנגעים אקנואידים. עם זאת, בעיות אלו היו בדרך כלל קלות עד בינוניות, השתפרו בטיפול תמיכתי או בהתאמות מינון, ולא דווחו תגובות מסכנות חיים.

רמזים מדנ״א הגידול ומערכת החיסון

באמצעות בדיקה גנטית של הגידולים זיהו החוקרים מוטציות שכיחות בגנים שכבר ידועים כבעלי משמעות בסרטן ראש וצוואר, כגון TP53 ו‑TERT. מעניין כי חולים שלגידוליהם היו שינויים מסוימים במסלול CDK4 — כמו מחיקות ב‑CDKN2A או העתקות נוספות של CCND1 — נטו להופיע עם תוצאות גרועות יותר בשילוב התרופות. שינויים אחרים בגנים הקשורים לאותות תאיים ולערוצי סידן הופיעו בשכיחות גבוהה יותר במי שלא הגיבו, מה שמעיד על סימנים פוטנציאליים לעמידות. בבדיקות דם נצפה שלחולים שנהנו מהטיפול לעתים קרובות הייתה עלייה בלימפוציטים, סוג של תאי דם לבנים החשובים להגנה החיסונית. כמה חולים שהגיבו תחילה לשילוב דלפיציליב‑צטוקסימאב החזירו תגובה כאשר הוחזרה אימונותרפיית PD‑1, מה שמעלה את האפשרות שהאסטרטגיה עשויה "להעיר" מחדש את מתקפת מערכת החיסון על הגידול.

מה המשמעות עבור החולים

עבור אנשים עם סרטן ראש וצוואר שאינו קשור ל‑HPV שכבר התחמק מהאימונותרפיה, התחזית היסטורית הייתה עגומה. מחקר זה מצביע על כך ששילוב דלפיציליב עם צטוקסימאב עשוי להציע סיכוי משמעותי יותר לכיווץ גידולים ולהארכת החיים, מבלי להוסיף תופעות לוואי שלא ניתן לסבול. מאחר שהניסוי היה קטן יחסית ולא כלל קבוצת השוואה ישירה, נדרשים ניסויים אקראיים וגדולים יותר כדי לאשר את התועלות ולחדד אילו חולים צפויים להגיב. עם זאת, הממצאים מצביעים על נתיב טיפול מבטיח ומרמזים כי שילובים קפדניים של תרופות יכולים גם להאט את גדילת הסרטן וגם לאפשר לאימונותרפיה עתידית לפעול שוב.

ציטוט: Ju, H., Wu, Y., Shi, C. et al. Dalpicilib combined with cetuximab in patients with HPV-negative, anti-PD-1-resistant recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: A phase II trial. Nat Commun 17, 2091 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68736-2

מילות מפתח: סרטן ראש וצוואר, עמידות לאימונותרפיה, טיפול ממוקד, ניסוי קליני, טיפול משולב