קאקסיה סרטנית בסרטן הריאה שאינו קטן‑תאים עם מוטציות ב‑STK11/LKB1 תלויה ב‑GDF15 המופרש על‑ידי הגידול

מדוע חלק מסרטני הריאה גורמים לאובדן משקל מסוכן

סרטן לא תמיד צומח בשקט במקום אחד בלבד. אצל רבים הוא גונב בהדרגה מהגוף שומן, שריר, כוח ואנרגיה במצב המכונה אובדן משקל או קאקסיה. המחקר שואל שאלה דחופה עבור חולים עם צורה נפוצה של סרטן הריאה: מדוע חלק מהגידולים מעוררים אובדן משקל חמור ואחרים לא? החוקרים עקבו אחרי הבעיה עד לאיתות־מתח שמיוצר על‑ידי גידולים מסוימים, והראו כי חסימת איתות זה בחיות יכולה במידה רבה למנוע או אפילו להפוך את הקאקסיה.

קשר חבוי בין גנים של הגידול לבין אובדן הגוף

הצוות התמקד בסרטנים של הריאה שאינם קטנים‑תאים שנושאים גרסאות פגומות של הגן STK11/LKB1. עבודה קודמת הראתה כי גידולים עם פגם זה לעיתים קרובות מלווים באובדן משמעותי של משקל, שומן ושריר גם בעכברים וגם בחולים. כאן השוו המדענים רבות מקווי גידול ריאה אנושיים שגרמו או שלא גרמו לקאקסיה כאשר גודלָוּ בעכברים. הם מצאו כי גידולים גורמי‑קאקסיה עם פגמים ב‑STK11/LKB1 ייצרו כמויות גבוהות בהרבה של חלבון דמוי‑הורמון־מתח בשם GDF15, וחלבון זה נשפך למחזור הדם. לעומת זאת, התאים של המאכסן תרמו מעט ל‑GDF15 שזוהה בדם, מה שמצביע על הגידול עצמו כמקור העיקרי.

הוכחת أن איתות הגידול גורם לאובדן משקל, שומן ושריר

כדי לבדוק האם ה‑GDF15 שמיוצר על‑ידי הגידול אכן גורם לקאקסיה, השתמשו החוקרים בכלים גנטיים כדי לכבות את GDF15 רק בתאי הסרטן, בלי לשנות גנים אחרים. בכמה קווי סרטן ריאה עם מוטציית STK11/LKB1, כיבוי GDF15 לא האט את גדילת הגידול, אך הגן על העכברים באופן חזק מפני איבוד משקל הגוף, מסת השומן, מסת השריר וכוח האחיזה. ההגנה הופיעה גם בזכרים וגם בנקבות ובמודלים שבהם הגידולים הושתלו מתחת לעור או ישירות בריאה, מה שמרמז שהאפקט נובע מגורמים שמשתחררים למחזור הדם ולא מהמיקום של הגידול. אפילו כאשר הגידולים ייצרו רק כמויות צנועות של GDF15, חסימת האיתות הקטינה עדיין את הקאקסיה, מה שמראה שרמות נמוכות יחסית יכולות להיות בעלות משמעות ביולוגית.

נוגדנים שחוסמים את האיתות מראים הבטחה טיפולית

מכיוון שחברות תרופות כבר מפתחות נוגדנים שנטרלים את GDF15, בדקו החוקרים האם גישה כזו תוכל לסייע במודלים שלהם. הם טיפלו בעכברים הנושאים גידולי STK11/LKB1‑מוטנטיים באמצעות נוגדן חוסם GDF15 הדומה לנוגדן שנמצא כעת בניסויים קליניים. במתן מוקדם, הנוגדן מנע את אובדן השומן, השריר והכוח הרגילים מבלי להשפיע על קצב גדילת הגידול. במתן מאוחר—לאחר שהחיות כבר איבדו חלק גדול ממסת השומן—אותו נוגדן עצר המשך הידרדרות והשיב באופן חלקי את מאגרי הגוף ומסת השריר. תוצאות דומות נראו במודל סרטן ריאה בעכבר עם מערכת חיסונית שלמה, מה שמרמז שהממצאים אינם מוגבלים לחיות חסרות חיסון.

כיצד גידול במתח מפעיל את מתג הקאקסיה

המחקר גם חוקר מדוע גידולים מוטנטיים ב‑STK11/LKB1 מייצרים כל‑כך הרבה GDF15. תאים משתמשים במערכת אזעקה פנימית, שנקראת תגובת מתח, כדי להתמודד עם מחסור במזון ואיומים אחרים. בגידולים חסרי STK11/LKB1, האזעקה הזו פעילה כרונית, מה שמגביר את הייצור והעיבוד של GDF15 לצורתו הבוגרת המופרשת. כאשר החוקרים החזירו עותק עובד של גן STK11/LKB1 לקו סרטן ריאה אנושי, תגובת המתח השקטה. רמות ה‑GDF15 בתוך הגידול ובדם ירדו באופן חד, צריכת המזון השתפרה, והחיות כבר לא פיתחו קאקסיה, אף על פי שהגידולים עדיין נוכחוּ.

מה משמעות הדבר עבור חולי סרטן ריאה

לאנשים עם סרטן ריאה שאינו קטן‑תאים הנושא מוטציות ב‑STK11/LKB1, עבודה זו מצביעה על כך שהגידול עצמו יכול לפעול כארגון אנדוקריני, לשחרר GDF15 למחזור הדם ולהניע אובדן גוף כללי. בעכברים, חסימת GDF15—בין אם על‑ידי הסרתו מהגידול ובין אם באמצעות נוגדן במחזור—צמצמה במידה רבה את אובדן השומן והשריר מבלי להקטין ישירות את הגידול. זאת מעוררת אפשרות שבכ‑15 האחוזים של חולי סרטן הריאה עם פגמים ב‑STK11/LKB1, טיפולים נגד GDF15 עשויים לעזור לשמר כוח ומשקל הגוף בטווח רחב של רמות GDF15 בדם. במילים אחרות, כיבוי אות יחיד זה שמיוצר על‑ידי הגידול עשוי יום אחד להציע דרך מעשית להקל על אחת מהסיבוכות המשמעותיות ביותר של הסרטן.

ציטוט: Yu, J., Guo, T., Gupta, A. et al. Cancer cachexia in STK11/LKB1-mutated non-small cell lung cancer is dependent on tumor-secreted GDF15. Nat Commun 17, 2182 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68702-y

מילות מפתח: קאקסיה סרטנית, סרטן ריאה שאינו קטן‑תאים, GDF15, מוטציית STK11 LKB1, אובדן שריר ושומן