העברת לקטט מתאי גידול היפוקסיים מקדמת הזדקנות מקרופאגים וקטיעון M2 דרך ציר DNMT1‑NHE7 כדי להאיץ התקדמות סרטן רירית הרחם

מדוע חשוב להצמין את הגידול מחמצן

סרטן רירית הרחם, היוצא מן הרירית של הרחם, נעשה שכיח יותר ברחבי העולם. גידולים מתקדמים רבים קשים לטיפול משום שהם חוזרים, מתפשטים או עמידים לטיפולים הרגילים. המחקר בוחן מה קורה בתוך גידולים אלה כשהם סובלים ממחסור בחמצן—תכונה נפוצה בגידולים שמתרבים במהירות—ומראה כיצד תוצר פסולת פשוט, לקטט, יכול לתכנת מחדש תאי חיסון סמוכים כך שיסייעו לגידול במקום להילחם בו.

חוסר חמצן הופך את הגידול למפעל לקטט

כשהתאים של סרטן רירית הרחם ממונים, אספקת הדם אינה מספיקה, ויוצרים כיסים של רמות חמצן נמוכות, היפוקסיה. התאים מגיבים בהפעלת רגולטור ראשי בשם HIF1A, שמעתיק את דרכי ייצור האנרגיה שלהם. במקום להסתמך בעיקר על ייצור יעיל של אנרגיה, התאים מגדילים את הגליקוליזה, תהליך מהיר אך בזבזני שמייצר כמויות גדולות של לקטט. החוקרים ניתחו נתוני גידולים ממאות חולים ומצאו שרמות גבוהות של HIF1A הולכות יד ביד עם פעילות מוגברת של גנים וטרנספורטרים הקשורים לגליקוליזה ששופכים לקטט החוצה מתאי הסרטן. מטופלים עם גידולים שהראו יותר HIF1A נטו לתוצאה גרועה יותר, מה שמרמז שהשינוי המטבולי הזה קשור במידה רבה למחלה אגרסיבית.

כיצד פסולת הגידול מעצבת תאי חיסון תומכים

מקרופאגים הם תאי חיסון שיכולים לתקוף גידולים או לתמוך בהם, בהתאם למצבם. בעבודה זו הצוות הראה שבתנאי היפוקסיה, תאי סרטן רירית הרחם משחררים הרבה יותר לקטט לסביבתם. לקטט זה מובל החוצה באמצעות טרנספורטר בשם MCT3 בתאי הגידול ואז נכנס למקרופאגים דרך טרנספורטר נוסף, MCT1. ברגע שהוא בתוך התאים, לקטט דוחף את המקרופאגים ממצב הגנתי לכיוון המצב המכונה M2, הקשור לתיקון רקמות, לעיכוב דלקת ולצערנו — לתמיכה בצמיחת הגידול. בניסויי מעבדה, מקרופאגים שנחשפו לנוזל גידולי עשיר בלקטט הראו יותר סמני M2, והנוזל שהם הפרישו בתורו חיזק את גדילת תאי הסרטן, תזוזתם וחדירתם.

מפתח אפיגנטי שמשתיק "שסתום pH" תאי

המחקר מתקדם צעד נוסף בגילוי המתג המולקולרי בתוך המקרופאגים שקושר את הלקטט המיוצר על‑ידי הגידול להתנהגות המזיקה הזו. לקטט אינו רק צף מחוץ לתאים; הוא יכול לסמן חלבוני היסטון בגרעין — תג כימי הידוע כלקטילציה — המשפיע על אילו גנים נדלקים או נכבים. החוקרים גילו כי לקטט מעלה סימן היסטוני ספציפי באזור הבקרה של גן DNMT1, ומעלה את פעילותו. DNMT1 הוא אנזים שמוסיף קבוצות מתיל ל‑DNA ויכול להשתיק גנים. אחד היעדים שלו כאן הוא NHE7, חלבון המסייע לשליטה על החומציות בתוך מחלקות תאיות מסוימות. כאשר DNMT1 מוגבר, הוא מעלה את מתילציה של גן NHE7 וגורם לירידתו בביטוי. ירידה ב‑NHE7 מפרה את איזון ה‑pH הפנימי ומפעילה מסלול איתות הידוע כנתיב MAPK. נתיב זה, בתורו, דוחף את המקרופאגים לכיוון מצב M2 התומך בגידול ולצורת הזדקנות תאית שנקראת סנסנסציה, שמנעילה אותם למצב כרוני שתומך בגידול.

משרשרת מולקולרית לגידולים שגדלים מהר יותר

כדי לבדוק האם שרשרת האירועים הזו משמעותית באורגניזמים חיים, המדענים יצרו מודלים בעכברים שבהם תאי סרטן רירית הרחם אנושיים גודלו יחד עם מקרופאגים הדומים לאנושיים. כאשר סיפקו לקטט נוסף, הגידולים גדלו יותר, הראו יותר תאים מתחלקים וכללו יותר מקרופאגים מסוג M2 וסניסנטיים עם רמות DNMT1 גבוהות ו‑NHE7 נמוך. באופן מרשים, כאשר המקרופאגים מומנו להפיק כמות עודפת של NHE7, זה החליש את אפקט חיזוק הגידול של הלקטט: הגידולים היו קטנים יותר, כללו יותר תאים מתים ופחות מקרופאגים מסוג M2 וסניסנטיים. חסימת האנזים DNMT1 או של מסלול MAPK גם החלישה את יכולתו של הלקטט לתכנת מחדש את המקרופאגים, וחיזקה את הרעיון שמולקולות אלה יוצרות ציר מחובר.

להפוך את תחבולות הגידול למטרות טיפוליות

להסבר פשוט, המסר המרכזי הוא שסרטן רירית הרחם יכול להשתמש במחסור בחמצן ובלקטט — שבעבר נחשבו רק לשאריות תאיות — כדי "לשכל" את תאי החיסון הסמוכים ולהפכם לעוזרים של הסרטן. הם עושים זאת דרך רליי אפיגנטי: לקטט מעלה את DNMT1, שמשתק את NHE7, וזה מפעיל איתות שמעצים את המקרופאגים למצב ידידותי לגידול ומזדקן. על ידי התערבות בכל שלב בשרשרת לקטט–DNMT1–NHE7–MAPK, יתכן שניתן לשחזר פעילות חיסונית אנטי‑גידולית ולעכב את גדילת הסרטן. עבודה זו מצביעה על טיפולים עתידיים שלא רק יכוונו לתאי הסרטן עצמם אלא גם יחנכו מחדש את תאי החיסון הסובבים שהגידול הפנה לטובתו.

ציטוט: Yang, S., Ma, Y., Wu, T. et al. Lactate transmission from hypoxic tumor cells promotes macrophage senescence and M2 polarization via the DNMT1-NHE7 axis to accelerate endometrial cancer progression. Cell Death Dis 17, 185 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08411-y

מילות מפתח: סרטן רירית הרחם, מיקרו‑סביבת הגידול, מטבוליזם לקטט, קוטביות מקרופאגים, ויסות אפיגנטי