הקשר החיסוני של הגידול והתחמקות חיסונית בסרטן המעי הגס החסר-יציבות מיקרוסטלית ספונטני וקשור לתסמונת לינץ’

מדוע זה חשוב לחולי סרטן

האימונותרפיה שינתה את הפרספקטיבה עבור רבים מחולי סרטן המעי הגס, אך לא כולם נהנים ממנה. במחקר זה נשאלה שאלה מרכזית: מדוע גידולים שמבחינה תיאורתית צריכים להיות גלויים מאוד למערכת החיסון מצליחים לעיתים להימנע מזיהוי ולהשתרך? בהשוואה בין שני סוגים של סרטן מעי גס חסר-יציבות גנטית — אלו הקשורים לתסמונת לינץ׳ התורשתית ואלה שיוצאים באופן ספונטני — החוקרים נחשפים להבדלים משמעותיים באופן שבו תאי החיסון מוקפים, תוקפים ולעתים מגנים על הגידולים.

שני מסלולים לאותו סוג גידול

סרטן המעי הגס חסר-יציבות מיקרוסטלית (MSI) נושא מספר רב של שגיאות בדנ"א, שיוצרות חלבונים בלתי רגילים שעלולים לשמש כ"דגלים" למערכת החיסון. גידולים אלה יכולים להיווצר עקב ליקויים בתיקון הדנ"א התורשתיים (תסמונת לינץ׳) או עקב שינויים המתרחשים רק בתא הגידולי עצמו (MSI ספונטני). למרות ששני סוגי הגידולים נראים דומים במיקרוסקופ, המיקרו-סביבה החיסונית שלהם — ואולי גם התגובה לטיפול — אינה זהה. הצוות ריכז 43 גידולים MSI ממטופלים פינלנדיים, כולל מקרים קשורים ללינץ׳ וספונטניים, וניתח אותם בעזרת צביעת רקמות, רצף גנום מלא וריצוף RNA כדי למפה בפירוט אילו תאי חיסון נמצאים וכיצד הגידולים נמנעים מהשמדתם.

כמה תאי חיסון מגיעים

החוקרים התרכזו תחילה בתאי T, ה"חיילים" הממוקדים של המערכת החיסונית. הם מדדו ציון חיסוני מבוסס שמאגד את צפיפות תאי ה-T הכוללת ותאי ה-T הקוטלים במרכז ובקצה הפולש של כל גידול. כמצופה, גידולי MSI כללית הציגו ציונים גבוהים יותר מאשר סרטן המעי הגס הטיפוסי יותר, המשקפים את יכולתם המוגברת למשוך תאי T. אך כשבחנו בתוך קבוצת ה-MSI נוצר דפוס ברור: כל גידול הקשור ללינץ׳ הציג ציון חיסוני גבוה, בעוד שהגידולים ה-MSI הספונטניים התחלקו בערך לחצי בין ציונים גבוהים ונמוכים. במילים אחרות, גידולים תורשתיים כמעט תמיד גייסו צבאות T חזקים, בעוד שגידולים ספונטניים היו משתנים יותר, כשחלקם נראו יחסית "קרים" למערכת החיסון.

תאי עזר ידידותיים ולא-ידידותיים

בהמשך, המחקר פנה לתאי המיואיד — תאי חסינות מולדים כגון מקרופאגים ונויטרופילים — שיכולים לעזור לתאי T להילחם בסרטן או, באופן פרדוקסלי, להגן על הגידול. באמצעות צביעה מולטיפלקסית המסמנת מספר חלבונים בו‑זמנית, המחברים מינו את המקרופאגים לשתי טעמים רחבים: תאים דמויי M1, התומכים בדלקת ובהשמדת הגידול, ותאים דמויי M2, הנוטים להרגעת רקמה, ריפוי פצעים ולעתים לקידום הגידול. גם בגידולי לינץ׳ וגם בגידולים הספונטניים נמצאו תאי מיואיד רבים, אך הגידולים הספונטניים בלטו בכך שהכילו יותר מקרופאגים דמויי M2, במיוחד ברקמה התומכת על קצה הפולש של הגידול. באזור זה אף עלו תאי M2 על פני M1 בגידולים הספונטניים. בתוך קבוצת הספונטניים, אלה שהציגו ציוני T גבוהים גם כללו יותר מקרופאגים דמויי M1, בעוד שרמות M2 נשארו גבוהות באופן עקבי — רמז לכך שהאיזון בין שני סוגי המקרופאגים עשוי לקבוע האם תאי T יכולים להנחיל מתקפה יעילה.

טריקים גנטיים ומגוון גידולי

כדי להבין מדוע חלק מגידולי ה-MSI מתחמקים ממערכת החיסון, החוקרים בחנו שינויים גנטיים המשפיעים על איך חלבוני הגידול מוצגים לתאי החיסון וכיצד מוטלים "בלמים" על התגובה החיסונית. גם בגידולי לינץ׳ וגם בגידולים הספונטניים נמצאו לעיתים קרובות מוטציות ברכיבים מרכזיים של מכונת הצגת האנטיגן, אך ההבדלים בין הקבוצות היו עדינים יחסית. בולטות יותר היו ההבדלים באותות ה"צ'קפוינט" החיסוניים. גידולים ספונטניים הביעו רמות גבוהות יותר של PD-L2 ו-CD40L — מולקולות שיכולות לעצב את התנהגות תאי החיסון ונחקרות במגמה כיעדי תרופתיים בשילוב עם מעכבי צ'קפוינט קיימים. הצוות גם מדד את מספר הנאואנטיגנים הפוטנציאליים בכל גידול ואת מידת ההומוגניות או ההטרוגניות הגנטית (קלאונלית לעומת מעורבת). באופן מפתיע, עומס נאואנטיגנים גבוה יותר לא תרגם ליותר תאי T. במקום זאת, גידולים היווניים יותר מבחינה גנטית — במיוחד גידולי MSI ספונטניים — נטו לשאת יותר נאואנטיגנים אך גם להציג דפוסים, כגון ירידה בנוכחות נויטרופילים, שהצביעו על כך שמערכת החיסון לא מנצלת את המטרות האלה במלואן.

מה משמעות זה לטיפולים עתידיים

בסך הכל, המחקר מצייר את גידולי ה-MSI הקשורים ללינץ׳ כגידולים "חמים" בעקביות, עשירים בתאי T, בעוד שגידולי MSI ספונטניים מהווים קבוצה מעורבת יותר — חלקם חדורי חדירה חיסונית וחלקם מוגנים על ידי מקרופאגים מדכאי חיסון ובהבעה גבוהה יותר של מולקולות צ'קפוינט מסוימות. במקביל, גידולים ספונטניים מציגים לעתים קרובות מגוון גנטי גבוה ועומס נאואנטיגנים כבד המשמשים בתתי‑שכבות שונות של תאי הגידול — דפוס שעבודים קודמים מצביעים עליו כהמאט את יעילות תגובות תאי T. למטופלים, ממצאים אלה מסבירים מדוע לא כל גידולי ה-MSI במעי הגס מגיבים באופן שווה לאימונותרפיה, אף על פי שיש להם שיעור מוטציות גבוה. הם גם מצביעים על אסטרטגיות חדשות, כמו תרופות שמוודאות או מפחיתות מקרופאגים דמויי M2 או טיפולים המכוונים צ'קפוינט נוספים כגון PD-L2 ו-CD40L, שעשויים להיות רלוונטיים במיוחד לגידולים MSI ספונטניים. התאמת גישות הטיפול למפה החיסונית הייחודית של כל גידול עשויה לשפר ולהתאים אישית את תוצאות האימונותרפיה בסרטן המעי הגס.

ציטוט: Martin, S., Elomaa, H., Väyrynen, J.P. et al. Tumour immune contexture and immune evasion in sporadic and Lynch syndrome-associated microsatellite unstable colorectal cancers. Br J Cancer 134, 1019–1030 (2026). https://doi.org/10.1038/s41416-025-03302-z

מילות מפתח: סרטן המעי הגס חסר-יציבות מיקרוסטלית, תסמונת לינץ׳, מיקרו-סביבה חיסונית של הגידול, מקרופאגים קשורים לגידול, אימונותרפיה בסרטן