תפקיד LEAP2 באימפולסיביות קוגניטיבית לאחר החזרה ללשון: ראיות ממחקר פרה‑קליני בעכברות וממטופלות באנורקסיה נרבוזה

מדוע מחקר זה חשוב

אנורקסיה נרבוזה נתפסת לעתים כמחלה של כוח רצון ותדמית הגוף, אך היא משנה באופן עמוק גם את האופן שבו המוח מגיב לרעב ולתגמול. מטופלים רבים משיבים משקל במהלך טיפול, רק כדי לאבד אותו שוב חודשים לאחר מכן. המחקר שואל שאלה פשוטה אך מהותית: כיצד הכימיה הפנימית של הרעב בגוף לאחר הזנה מחדש משפיעה על החלטות אימפולסיביות לגבי מזון, והאם הדבר יכול לעזור להסביר מי ישאר מחלים ומי יסבול מחזרה למחלה?

הורמונים שמדברים עם המוח

החוקרים התרכזו בשני אותות הנישאים בדם: גרלין, המכונה לעתים הורמון הרעב, ו‑LEAP2, מולקולה חדשה יחסית שנועדה לאזן את השפעות הגרלין. במקום לבחון כל הורמון בנפרד, הם בחנו את האיזון ביניהם, המתבטא ביחס גרלין/LEAP2. איזון זה נקשר לעוצמת תגובת המוח לתגמולים. מכיוון שאנשים עם אנורקסיה נוטים לבצע בחירות סבלניות באופן יוצא דופן — מעדיפים תגמולים גדולים יותר מאוחר על פני קטנים יותר כעת — הצוות תהה האם שינויים בזוג הורמונים זה במהלך ובהמשך הזנה מחדש עשויים לשנות את דפוס קבלת ההחלטות הזה.

מה לומדים מהמטופלות

עוקבו 30 נשים שאושפזו בשל אנורקסיה נרבוזה במהלך תוכנית הזנה מחדש אינטנסיבית בת ארבעה חודשים ולאחר מכן במשך שישה חודשים לאחר השחרור. לאחר שיקום המשקל נלקחו דגימות דם ומילאו שאלונים שהעריכו תכונות הקשורות לאימפולסיביות. במבט ראשון, איזון ההורמונים לא הסביר הבדלים בנטיות האימפולסיביות על פני כל הקבוצה. עם זאת, כאשר חלקו את הנשים לפי האם שמרו על המשקל או איבדו אותו לאחר השחרור, עלה דפוס מעניין. בקרב אלה ששמרו על משקל יציב ובריא, יחס גרלין/LEAP2 גבוה יותר נקשר לאימפולסיביות קוגניטיבית נמוכה יותר — במילים אחרות, שליטה עצמית טובה יותר. קשר זה לא נצפה בנשים שבהן עליית המשקל התגלתה כלא יציבה, מה שמעיד שאיחוד בריא יותר בין מטבוליזם לשליטה עצמית עשוי לתמוך בהחלמה ממושכת.

מה לומדים מהעכברות

כדי לבחון סיבתיות בצורה מבוקרת יותר פנו המדענים למודל עכברים מבוקר. עכברות צעירות הושמו במבחן התנהגותי שמודד נכונות להמתין עבור תגמול גדול יותר מול נטילת תגמול קטן יותר מיד. לאחר תקופת הגבלת מזון משמעותית העכברות הפכו ליותר אימפולסיביות: הן נטו לבחור את התגמול הקטן והמיידי יותר והציגו התנהגות חסרת מנוחה במהלך ההמתנה. כאשר קבוצה אחרת של עכברות קיבלה הזנה מחדש לשחזור משקל הגוף ולנרמול סמני אנרגיה מוחיים קלאסיים, קבלת ההחלטות שלהן לא חזרה לגמרי למצב הבסיס. בזמן המתנה ארוך האימפולסיביות הקלה במידה מסוימת, אך בהשהיות קצרות העכברות לאחר ההזנה מחדש נטו בפועל יותר לתגמולים מיידיים מאשר לפני ההגבלה.

מבט מקרוב על כימיה מוחית

דגימות דם ומוח מהעכברות סייעו להבהיר אילו אותות עשויים להניע שינויים מתמשכים אלה. מפתיע, הגרלין עצמו לא תאם עם הבחירות האימפולסיביות לאחר ההזנה מחדש. במקום זאת, רמות LEAP2 גבוהות יותר בעכברות שבוצעה להן הזנה מחדש הלכו יד ביד עם העדפה חזקה יותר לתגמולים מיידיים, במיוחד כאשר ההמתנה לתגמול הגדול הייתה הארוכה ביותר. הצוות בחן אזורים מוחיים מרכזיים המעורבים במוטיבציה ובשליטה, כולל הקורטקס הפרונטלי ומרכזי תגמול עמוקים, תוך התמקדות בקולטני הדופמין שעוזרים לעצב בחירות. אף כי הגבלת המזון שינתה חלק מקולטנים אלה, פעילות הגנים שלהם לא הסבירה את הקשר בין LEAP2 לאימפולסיביות, מה שמרמז כי LEAP2 עשוי לפעול דרך שינויים עדינים יותר או קצרי טווח בסיגנולינג המוחי.

מה משמעות הדבר להחלמה

ביחד, הנתונים האנושיים והחייתיים מצביעים על LEAP2 והאיזון שלו עם גרלין כחלק מלולאת מטבוליזם־מוח שעוצבת את האופן שבו אנשים מקבלים החלטות הקשורות למזון לאחר תקופת רעב. בעכברות, האימפולסיביות הקוגניטיבית נותרה מוגברת גם לאחר שמשקל וסמני מטבוליזם בסיסיים נורמליזו, וקשר זה היה קשור ל‑LEAP2 יותר מאשר לגרלין. אצל המטופלות, איזון גרלין/LEAP2 נאות יותר נקשר לשליטה בדחפים יציבה יותר רק אצל אלה ששמרו על משקלן. לאנשי הקהל, המסר הוא כי החלמה מוצלחת מאנורקסיה נרבוזה אינה רק החזרת הקילוגרמים על המאזניים; היא גם כוללת יישור מחדש של אותות הרעב הפנימיים של הגוף עם יכולת המוח לאזן דחפים קצרי טווח מול בריאות ארוכת טווח. הורמונים כמו LEAP2 עשויים בסופו של דבר לסייע בזיהוי מי בסיכון גבוה להישנות ולפתוח פתח לטיפולים המתמקדים הן במטבוליזם והן במוח.

ציטוט: Tezenas du Montcel, C., Hamelin, H., Lebrun, N. et al. The role of LEAP2 on cognitive impulsivity after refeeding: evidence from a preclinical study in female mice and from patients with anorexia nervosa. Transl Psychiatry 16, 146 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03912-y

מילות מפתח: אנורקסיה נרבוזה, אימפולסיביות קוגניטיבית, גרלין, LEAP2, הזנה מחדש