השפעות פרה־נטליות ופוסט־נטליות של הופעת מערכת החיסון במהלך ההיריון על מסלולי סינפסה והתפתחות עצבית באמצעות מנגנונים אפיגנטיים

כיצד מערכת החיסון של האם מעצבת את מוחו של הילד

זיהומים במהלך ההיריון מקושרים כבר זמן רב לסיכון גבוה יותר למצבים כגון סכיזופרניה, אוטיזם והפרעת קשב־ריכוז אצל ילדים, אך ה"גשר" הביולוגי בין אם חולה למוח בוגר פגיע לא היה מובן במלואו. המחקר הזה משתמש בעכברים כדי להראות כיצד תגובת החיסון של האם לשפעת במהלך ההיריון יכולה להשאיר חותמות כימיות ממושכות על המוח המתפתח, לשנות את אופן התקשורת בין תאי המוח ולהגביר פוטנציאלית את הסיכון לבעיות נוירולוגיות ומנטליות מאוחרות יותר.

מחלה בהריון וסיכון מוחי לכל החיים

מחקרים אפידמיולוגיים בבני אדם הראו שכאשר נשים בהריון חוות זיהומים, ילדיהן נוטים יותר לפתח מבחר הפרעות פסיכיאטריות והתפתחותיות בבגרות. המחברים מתמקדים בהפעלה החיסונית האימהית — מפולת של אותות חיסוניים המשוחררים כשהגוף נלחם בזיהום. אותות אלה יכולים לחצות או להשפיע על השליה ולתקשר עם המוח המתפתח בתקופה שבה מעגלים מוחיים בעודם נבנים. הקורטקס הקדמי — קריטי לתכנון, קבלת החלטות ושליטה רגשית — מתפתח לאורך זמן רב ורגיש במיוחד להפרעות מוקדמות.

פיצול השפעות לפני הלידה ואחריה

כדי להפריד בין מה שקורה ברחם למה שקורה אחרי הלידה, החוקרים הדביקו עכברות בהריון בווירוס שפעת קל ולא קטלני במהלך שלב מוקדם של ההיריון המקביל לסוף הטרימסטר הראשון בבני אדם. חלק הגורים נשארו אצל אימותיהם, בעוד אחרים הוסעו לאימוץ אצל אמהות מחליפות בתוך 24 שעות לאחר הלידה. כך נוצרו ארבע קבוצות: צאצאים ללא חשיפה לפני או אחרי הלידה, חשופים רק לפני הלידה, רק אחרי הלידה, או בשני התקופות. כשהצאצאים הגיעו לבגרות, הצוות בחן נוירונים מהקורטקס הקדמי, ובדק הן פעילות גנים והן "סמני אפיגנטיקה" — תגיות כימיות על חלבוני אריזת ה‑DNA שעוזרות לווסת אילו גנים דלוקים או כבויים.

חותמות כימיות ממושכות על DNA במוח

המחקר התמקד בשני סמני היסטון, H3K27ac ו‑H3K4me3, המסמנים מתגים פעילים ונקודות התחלה של גנים. באמצעות שיטות רצף רגישות מיפו המחברים עשרות אלפי אזורים רגולטוריים ומדדו אילו גנים היו פעילים יותר או פחות בכל קבוצה. הם מצאו שהפעלה חיסונית אימהית לפני הלידה יצרה שינויים נרחבים ומתמשכים באזורי משפרים — מקטעי DNA המשמשים כדפוסי וויסות לפעילות גנים. שינויים אלה היו מעובים במיוחד בגנים המעורבים בבניית המוח הקדמי, בהכוונת סיבים עצביים גדלים ובהקמת נקודות תקשורת מוקדמות בין נוירונים. רבים מאותם גנים גם הראו פעילות משונה לאחר הלידה כאשר הגורים גודלו על ידי אימהות שעברו הפעלה חיסונית, מה שמעיד על מסלול ויסות מתמשך לאורך ההתפתחות במקום תגובה חולפת.

ממעברי אפיגנטיקה לשינויים בסינפסות ומעגלים

גם החשיפה הפרה־נטלית וגם הפוסט־נטלית השפיעו על מסלולים מולקולריים השולטים כיצד נוירונים שולחים אותות זה לזה. גנים הקשורים לגלוטמט (הנוירוטרנסמיטר המעורר העיקרי), ל‑GABA (המעכב העיקרי), ולדופמין (חשוב למוטיבציה ותגמול) הראו שינויים מתואמים באלמנטים הרגולטוריים וברמות הביטוי שלהם. מערכות אלה מעורבות שוב ושוב בסכיזופרניה, דיכאון, אוטיזם והתמכרות. המחברים מצאו גם שגנים המשתתפים בארגון הסינפסות, בצמיחת אקסונים ובהתאמת מעגלי מוח הושפעו, במיוחד על ידי חשיפה לאחר הלידה, מה שמרמז כי התנהגות אימהית ושינויים חיסוניים מתמשכים לאחר הלידה תורמים לעיצוב ולחידוד האופן שבו רשתות עצביות ניישרו ופועלות. ניתוחי רשת הדגישו קבוצת ליבה של גורמי שעתוק — רגולטורים ראשיים של פעילות גנים — שהופרעו בשני חלונות הזמן.

קישורים לסיכון פסיכיאטרי בבני אדם

כדי לבדוק עד כמה השינויים בעכבר רלוונטיים למחלה אנושית, הקבוצה המירה את מיקומי המשפרים והקידוד בעכבר למקבילותיהם האנושיות הקרובות והשוותה אותם למחקרים גנטיים רחבי היקף של הפרעות פסיכיאטריות. האזורים שעברו שינוי בעקבות הפעלה חיסונית אימהית היו מועשרים בחוזקה באיזורי סיכון אנושיים לסכיזופרניה, הפרעה דו‑קוטבית, דיכאון, נוירוטיות והפרעת קשב־ריכוז, אך לא ברוב המצבים שאינם פסיכיאטריים. תבנית זו מצביעה על כך שאותם סוגי אזורי DNA רגולטוריים הנושאים סיכון תורשתי למחלת נפש רגישים גם לאתגרים חיסוניים במהלך ההיריון ובחיים המוקדמים, מה שהופך אותם לנקודת הצטלבות בין גנים וסביבה.

מה זה אומר לבריאות האדם

לקריאה עממית, המסר המרכזי הוא שתשובת החיסון של האם — לא רק הזיהום עצמו — יכולה להשאיר "פתקיות בשוליים" של מדריך ההוראות של המוח המתפתח. פתקים אפיגנטיים אלה, הנכתבים לפניו ומיד לאחר הלידה, יכולים לשנות בעדינות כיצד תאי מוח צומחים ומתקשרים זה עם זה במעגלים השולטים על חשיבה, מצב רוח והתנהגות. אף שרוב ילדיהן של נשים חולות לא יפתחו הפרעות פסיכיאטריות, עבודה זו מסבירה מדוע חלקם עשויים להיות פגיעים יותר, ומדגישה את חשיבות מניעת וניהול זיהומים ודלקתיות במהלך ההיריון ובחיים המוקדמים כמרכיב לשמירה על בריאות מוח ארוכת טווח.

ציטוט: Zhu, B., Li, G., Saunders, J.M. et al. Prenatal and postnatal effects of gestational immune activation on synaptic and neurodevelopmental pathways via epigenetic mechanisms. Transl Psychiatry 16, 82 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03884-z

מילות מפתח: הפעלה חיסונית אימהית, אפיגנטיקה, התפתחות עצבית, אותות סינפטיים, סיכון פסיכיאטרי