Clear Sky Science
הסברים מבוססי ראיות, עם מעט ז'רגון

Clear Sky Science · he

מטבולומיקה בלתי ממוקדת מבוססת 1H NMR חושפת חתימות ביוכימיות מעגליות מובחנות בין מטופלים סכיזופרניים עמידים לטיפול לבין לא עמידים: מחקר פיילוט

· חזרה לאינדקס

מדוע כימיית הדם חשובה בפסיכוזה שקשה לטפל בה

רבים מבעלי האבחנה של סכיזופרניה משתפרים בעזרת תרופות סטנדרטיות, אך אחד מתוך שלושה נותר נאבק בהזיות, דלוזיות ובעיות חשיבה אף לאחר ניסיונות עם מספר תרופות. במחקר זה נבחנת השאלה האם בדיקות דם פשוטות יכולות לחשוף הבדלים כימיים חבויים בין מטופלים שמגיבים לטיפול לבין אלה שאינם מגיבים — מה שעשוי לפתוח אפיקים לטיפול מותאם אישית ולפתח טיפולים חדשים.

שתי קבוצות עם אותה אבחנה, אך תוצאות שונות

החוקרים התרכזו ב-26 מבוגרים המאובחנים כסכיזופרניים וחילקו אותם לשתי קבוצות שוות. קבוצה אחת הגיבה לאנטיפסיכוטיים השכיחים, ואילו השנייה הייתה בעלת «סכיזופרניה עמידה לטיפול», כלומר תסמיניהם נותרו מטרידים למרות לפחות שני ניסיונות תרופתיים הולמים וכעת נזקקה לקלוזאפין, התרופה שלב אחרון. בהשוואת שתי הקבוצות שאותן הם חלקו, שאפו החוקרים לצאת מעבר לתסמינים ולמיפויים מוחיים ולחפש רמזים בכימיקלים הנישאים בדם.

Figure 1
Figure 1.

קריאת טביעות האצבע הכימיות של הגוף

לשם כך השתמשו המדענים בטכניקה הנקראת מטבולומיקה מבוססת תהודה מגנטית גרעינית פרוטונית (1H NMR), המסוגלת למדוד עשרות מולקולות קטנות בדגימת דם בבת אחת. הם זיהו 44 מטבוליטים שונים בכל דגימת סרום ואז השתמשו בכלים סטטיסטיים מתקדמים כדי לבדוק האם דפוסים כלליים שונים בין שתי הקבוצות. "מפות" הכימיקליות שהתקבלו הפרידו בבירור בין מטופלים עמידים לטיפול לאלה שאינם עמידים, מה שמרמז שמטבוליזם מערכת הגוף בשתי הקבוצות שונות מדידתית, אף על פי שהן חולקות את אותה אבחנה פסיכיאטרית רחבה.

חומצות אמינו, אותות מוחיים וממברנות תאיות

בין המולקולות הרבות שנבדקו בלטו כמה חומצות אמינו. רמות הסרין והפרולין היו נמוכות יותר, בעוד שגליצין, גלוטמין וכמה מטבוליטים הקשורים לאנרגיה ושומנים כגון פורמט, בטאין וחומצה לקטית נטו להיות גבוהים יותר במטופלים עמידים לטיפול. ניתוח מסלולים המשך הצביע על כך ששינויים אלה נוגעים בנתיבים ביולוגיים מרכזיים: מערכת הסרין–גליצין המזינה קולטי גלוטמט מסוג NMDA (חשובים ללמידה ולזיכרון), ונתיבי שומן המעורבים בבנייה ובתחזוקה של ממברנות תאים. במיוחד, שינויים בסרין הצביעו על שיבושים במטבוליזם של ספינגוליפידים ופוספטידילאתנולאמין, שתי משפחות שומנים המשפיעות על האופן שבו תאי המוח מתקשרים ומגיבים לדלקת.

קישור בין מולקולות בדם לחשיבה ולתסמינים

מכיוון שסארין וגליצין משפיעות ישירות על קולטני NMDA במוח, הצוות ביצע מדידות ממוקדות יותר באמצעות כרומטוגרפיה נוזלית בעלת ביצועים גבוהים כדי להבדיל בין שתי הצורות המראה של הסרין, הנקראות L-סרין ו-D-סרין. לאחר תיקון לגיל, רמות כלליות של חומצות אמינו אלה לא נבדלו סטטיסטית בין הקבוצות. עם זאת, כאשר בחנו התנהגות וקוגניציה עלתה תמונה מעודנת יותר. בכל 26 החולים, רמות D-סרין גבוהות יותר נקשרו לכישורי ביצוע—כישורים כמו תכנון, חשיבה גמישה ופתרון בעיות. בתוך תת-הקבוצה העמידה לטיפול במיוחד, יחס גבוה יותר של D-סרין לסרין הכולל ליווה ביצוע ביצועי טוב יותר, וגליצין גבוה יותר היה קשור לפחות תסמיני "א−ארגון" כמו דיבור מבולבל והתנהגות כאוטית. קשרים אלה לא נראו בקבוצת המטופלים שהגיבה היטב לטיפול הסטנדרטי.

Figure 2
Figure 2.

מה זה עשוי להצביע עבור הטיפול העתידי

אף שזוהי מחקר פיילוט קטן ואינו יכול להוכיח סיבתיות, הוא מראה שלסכיזופרניה עמידה לטיפול יש חתימת מטבולית מובחנת בדם ומדגיש את נתיבי הסרין והגליצין כצמתים אפשריים שבהם מטבוליזם מערכת־הגוף, תפקוד קולטני NMDA והקוגניציה מצטלבים. במילים פשוטות — במקרים שקשה לטפל בהם הבעיה עשויה שלא להימצא רק בדופמין, יעד טיפולי קלאסי, אלא גם במעגלים כימיים רחבים יותר המשפיעים על אופן שבו תאי המוח משתמשים באנרגיה, בונים ממברנות ומכוננים קולטנים מרכזיים. אם יאומתו בקבוצות גדולות יותר, סמנים מבוססי דם כגון מדדי-סרין עשויים בעתיד לסייע לרופאים לזהות חולים בסיכון מוקדם ולהנחות פיתוח טיפולים שמכוונים את הנתיבים המטבוליים האלה כדי לשפר גם את התסמינים וגם את מיומנויות החשיבה.

ציטוט: Marino, C., Zhang, S., De Simone, G. et al. Untargeted 1H NMR-based metabolomics unveils distinct circulating biochemical signatures between treatment-resistant and non-treatment-resistant schizophrenia patients: a pilot study. Transl Psychiatry 16, 108 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03853-6

מילות מפתח: סכיזופרניה, סכיזופרניה עמידה לטיפול, מטבולומיקה, נתיב סרין–גליצין, קולטן NMDA