קשר פוטנציאלי בין הווריאנט rs7442295 של SLC2A9 לרמות חומצת שתן בתחילת המחקר ובאינטראקציה עם אילופרידון

מדוע זה חשוב לבריאות היומיומית

אנשים רבים נוטלים תרופות אנטי־פסיכוטיות למצבים נפשיים חמורים כמו סכיזופרניה והפרעה דו־קוטבית. במקביל, מיליונים מתמודדים עם רמות גבוהות של חומצת שתן, שיכולות להוביל לשיגדון ועלולות להיות מקושרות לבעיות לב וכליות. המחקר הזה שואל שאלה פרקטית: האם הגנטיקה של אדם, בשילוב עם תרופת אנטי־פסיכוטית נפוצה בשם אילופרידון, יכולה לדחוף בשקט את רמות חומצת השתן לטווח מסוכן — והאם זה קורה בתדירות שונה אצל אנשים שונים?

מבט מקרוב על חומצת שתן בגוף

חומצת שתן היא תוצר לוואי טבעי שנוצר כאשר הגוף מפרק חומרים שנקראים פורינים, המצויים בתאים שלנו ובמזונות רבים. בדרך כלל הכליות מסנרות חומצת שתן מהדם ושולחות את רובה דרך השתן, מה שמאפשר שמירה על רמות דם בריאות. כאשר איזון זה מופרע, חומצת השתן יכולה להצטבר ולהגביר את הסיכון להתקפי שיגדון וכמו כן לתרום למחלת כליות ומחלות קרדיו־ווסקולריות. רופאים כבר יודעים שהתזונה, תרופות אחרות ושונות תורשתיות בחלבוני השילוח של הכליה משפיעים על כמה חומצת שתן נשארת בזרם הדם.

כיצד התרופה והווריאנט הגנטי פועלים יחד

החוקרים התמקדו בחלבון משאבה כלייתי בשם GLUT9, המיוצר על־ידי הגן SLC2A9, ועוזר להזיז חומצת שתן לתוך תאי הכליה ומחוצה להם. הם בחנו דגימות דם משני ניסויים קליניים גדולים, מבוקרי פלצבו, שאורכם ארבעה שבועות אצל מטופלים עם סכיזופרניה ומאניה דו־קוטבית. בשני המחקרים, למטופלים שקיבלו אילופרידון היו עליות ברורות ומשמעותיות סטטיסטית ברמות חומצת השתן בדם בהשוואה לאלה שקיבלו פלצבו, ובאחד המחקרים גם בהשוואה לאנטי־פסיכוטי אחר. השינויים הופיעו בתוך כשבועיים והמשיכו עד לסיום הטיפול בארבעת השבועות.

תפקיד ההבדלים התורשתיים

כדי להבין מדוע לחלק מהחולים היו שינויים גדולים יותר מאחרים, הצוות ניתח את ה‑DNA שלהם. הם בחנו מקרוב וריאנט גנטי נפוץ ב‑SLC2A9, הקרוי rs7442295, שמשנה בעדינות את אופן הפעולה של נשא GLUT9. המטופלים חולקו לפי גנוטיפ — בעלי שתי עותקי G (GG), עותק אחד G ועותק אחד A (AG), או שתי עותקי A (AA). אפילו לפני הטיפול, וריאנט זה היה קשור להבדלים ברמות חומצת שתן הבסיסיות, בהתאמה לתבניות שנצפו במחקרים אפידמיולוגיים קודמים. כאשר הוסף אילופרידון, האפקט התגבר: מטופלים עם גנוטיפ GG שקיבלו אילופרידון הראו עליות גדולות יותר בחומצת השתן מאשר מטופלי GG על פלצבו, בעוד שעליות היו צנועות יותר בקבוצות הגנוטיפ האחרות.

מדוע המין משחק תפקיד

האינטראקציה לא הסתכמה בגנטיקה בלבד. החוקרים גם בחנו גברים ונשים בנפרד, מכיוון שבאופן טבעי לגברים יש נטייה לרמות חומצת שתן גבוהות יותר. בין גברים הנושאים את הגנוטיפ GG, טיפול באילופרידון היה קשור לעליות חריפות במיוחד בחומצת השתן, שלעיתים דחפו את הרמות מעל הגבול העליון המקובל. בניגוד לכך, גברים עם אותו גנוטיפ על פלצבו לעיתים ראו רמות יציבות או אף נמוכות יותר באותה תקופה. נשים ואנשים עם גנוטיפים אחרים הראו שינויים קטנים יותר, מה שמרמז על אינטראקציה בשלוש רמות — מין, גנטיקה וחשיפה לתרופה.

מה המשמעות לחולים ולרופאים

מנקודת מבט של אדם מן השורה, המסקנה היא שמינון זהה של אותו אנטי־פסיכוטי יכול להשפיע באופן שונה ביותר על חומצת השתן בהתאם לגנום ולמגדר. המחקר מציע שלתת־קבוצה קטנה אך משמעותית של חולים — במיוחד גברים הנושאים וריאנטים ספציפיים של SLC2A9 — אילופרידון עלול להעלות את חומצת השתן עד לרמה בעלת משמעות קלינית, במיוחד אם כבר קיימים שיגדון או מצבים קשורים. מכיוון שקיימים בדיקות גנטיות מסחריות לווריאנט זה, רופאים יוכלו, עקרונית, לזהות מראש חולים בסיכון גבוה ולנטר את חומצת השתן ביתר שאת או להתאים טיפולים לשיגדון. למרות שיש צורך בעבודת המשך כדי להבין במלואה את המכניזם המולקולרי וההשפעה לטווח הארוך, המחקר מדגיש כיצד רפואת דיוק יכולה לסייע להתאים טיפול פסיכיאטרי תוך שמירה על מעקב אחר תופעות לוואי מטבוליות.

ציטוט: Smieszek, S.P., Chadwick, S.R., Czeisler, E.L. et al. A potential association of SLC2A9 variant rs7442295 with uric acid at baseline and in interaction with iloperidone. Pharmacogenomics J 26, 10 (2026). https://doi.org/10.1038/s41397-026-00402-8

מילות מפתח: אילופרידון, חומצת שתן, סיכון לשיגדון, פarmacogenetics, SLC2A9