הפעלת איתות של פקטור הגדילה הנוירוני מגבילה את התגובה ל- lenvatinib בסרטן תאי הכבד

מדוע הסיפור של סרטן זה חשוב

סרטן הכבד הוא אחד מהסרטנים הקטלניים ביותר בעולם, וגם עם התרופות המודרניות רבים מהחולים מפסיקים להגיב לאחר תקופת תועלת ראשונית. המחקר הזה חוקר מדוע תרופה נפוצה, lenvatinib, לעיתים קרובות מאבדת את יעילותה מול גידולים כבדיים מתקדמים. החוקרים גילו שותף בלתי צפוי מעולם הביולוגיה העצבית — פקטור הגדילה הנוירוני (NGF) — והראו כי חסימת האות הזה עשויה לסייע להאריך ולשפר את השפעת הטיפולים הנוכחיים.

כשתרופה מועילה מאבדת מומנטום

lenvatinib היא כדור שמאט את גדילת הגידול על ידי חיתוך אותות גדילה ואספקת דם. היא הפכה לעמוד יסוד עבור מטופלים עם סרטן הכבד שאינו ניתן לניתוח. עם זאת, רוב הגידולים בסופו של דבר "לומדים" לחיות עם התרופה, ושרידות החולים לא השתפרה כפי שקיוו. כדי לחקור בעיה זו בתנאים ריאליסטיים, הצוות גידל גידולים אנושיים בכבד בעכברים, טיפל בהם ב- lenvatinib, ואז העביר שוב ושוב תאי גידול ששרדו בין בעלי חיים לבין צלחות מעבדה. במהלך מספר מחזורים הם יצרו אוכלוסיות תאים שהיו קשות מאוד להשמדה עם התרופה — הדמיה קרובה לעמידות הנצפית במרפאות.

אות עצבי שמספק סודית את הגידול

באמצעות הנוזל שסביב התאים העמידים כרמז, החוקרים חיפשו חלבונים שהתאים שחררו לסביבתם. מולקולה אחת בולטת: פקטור הגדילה הנוירוני (NGF), המוכר בעיקר כמנחה צמיחה והישרדות של נוירונים. ככל שהתאים הפכו לעמידים יותר, הם שחררו בהדרגה יותר NGF. כאשר נוזל עשיר ב-NGF נוסף לתאים שרגישים בעבר, גם הם נהיו חזקים יותר בפני lenvatinib. הוספת NGF מזוקק בודד הספיקה להחליש את השפעת התרופה, בעוד שגורמי גדילה אחרים לא הראו את ההשפעה הזו. ניתוק NGF בתאים עמידים החזיר את הפגיעות שלהם לטיפול והאט את גדילת הגידול בעכברים, במיוחד תחת lenvatinib. במדגםי מטופלים, גידולים שנמשכו או שבוּ לאחר טיפול ב- lenvatinib הראו רמות NGF גבוהות בהרבה מגידולים שלא טופלו, וחולים עם NGF גבוה בגידול הראו שרידות ירודה יותר.

כיצד תאי הגידול משנים את המכונה הפנימית שלהם

הצוות שאלה לאחר מכן כיצד תאי סרטן הכבד מגבירים את ייצור ה-NGF מבלי לשנות את הגן הבסיסי או להאט את פירוקו. הם מצאו את התשובה באופן שבו התאים חותכים ומרכיבים את הצלם (ה־RNA) של NGF. גן NGF יכול להיות מעובד לגרסה שליח ארוכה או קצרה. בתאים רגישים הדומיננטית היא הצורה הארוכה; בתאים עמידים הצורה הקצרה משתלטת ומתוורגמת לחלבון ביעילות רבה יותר. חלבון שחיתוך בשם SRSF1 נקשר ספציפית לאזור ה-RNA שמגדיר את הצורה הקצרה. פעילותו, בתורה, מועצמת על ידי קינאז שנקרא SRPK1, שמוסיף תגי זרחן ועוזר להעביר את SRSF1 לגרעין התא שם מתבצע השחבור. בתאים עמידים SRPK1 מוגבר, SRSF1 פעיל יותר בגרעין, והמאזן נוטה לגרסת ה-RNA של NGF בעלת תפוקה גבוהה, מה שמניע גל של שחרור חלבון NGF.

מתג אות שמתחמק מהתרופה

NGF פועל על ידי עגינה לקולטן בתאי הגידול שנקרא TrkA. כאשר TrkA מופעל בתאים עמידים, הוא מפנה מחדש את זרם אותות הגדילה בתוך התא. בתנאים רגילים, תאי סרטן הכבד מסתמכים בעיקר על מסלול חלבונים קלאסי — שלרוב נקרא מסלול ERK1/2 — כדי לקדם גדילה. lenvatinib מצטיין בהפרעת המסלול הראשי הזה. אך בתאים עמידים מוצפים ב-NGF, TrkA מעדיף מסלול מקביל שמסתיים בחלבון בשם ERK5. כאשר lenvatinib סוגר את המסלול הרגיל, הגידול משתנה בשקט ותלותו עוברת למסלול ERK5, מה ששומר על אותות גדילה והישרדות פעילים. חסימת TrkA או ERK5 בשילוב עם lenvatinib הפכה את התאים העמידים להרבה יותר קלים להשמדה בבדיקות גדילה לטווח ארוך, בעוד שבאותו הזמן לא היתה השפעה נוספת משמעותית על תאים רגישים לתרופה. בשלבי עמידות מוקדמים, אותות אחרים כגון אלה הנובעים מקולטן EGF נראים חשובים יותר, אך ככל שהעמידות מתעמקת, מסלול NGF–TrkA–ERK5 הופך לנתיב הבריחה הדומיננטי.

הפיכת חולשה לתוכנית טיפול חדשה

מכיוון של-SRPK1 יש תפקידים רבים בתאים בריאים, המחברים התמקדו ב-TrkA כיעד מעשי יותר. הם בחנו את larotrectinib, תרופה שאושרה כבר לחלק מהגידולים המונעים על ידי פיוצ'רים של גני TRK. במודלים של עכבר שהונדסו להפריש SRPK1 בכבד, lenvatinib לבדו כמעט ולא האט את הגידולים ברגע שרמות NGF עלו, בעוד ש-larotrectinib לבדו סיפק תועלת מתונה. השילוב, עם זאת, הקטין בחוזקה את הגידולים ללא רעילות נוספת ניכרת. בהשתלות גידול שמקורן בחולים ובמיני־גידולים שגדלו מאנשים שסרטניהם הפכו לעמידים ל- lenvatinib עם רמות NGF גבוהות, larotrectinib שחזר את הרגישות ל- lenvatinib והצמד עבד הרבה יותר טוב יחד מאשר כל תרופה בנפרד. לעומת זאת, גידולים עם NGF נמוך נשלטו היטב על ידי lenvatinib לבדו ורווחם מהוספת larotrectinib היה מועט.

מה זה אומר עבור מטופלים

העבוד הנה מציגה כי חלק מסרטני הכבד בורחים מ- lenvatinib על ידי הפעלת לולאת צמיחה דמוית עצב: SRPK1 ו-SRSF1 מעצבים מחדש את ה-RNA של NGF, מגדילים את ייצור ה-NGF; NGF מפעיל אז את TrkA ומעביר את חיווט התא למסלול גיבוי ש- lenvatinib אינו חוסם ביעילות. מעודד כי השינוי הזה חושף נקודת תורפה חדשה. שימוש בתרופה חוסמת TrkA קיימת לצד lenvatinib — במיוחד בחולים שלגידוליהם נצפו רמות NGF גבוהות או TrkA פעיל — עשוי להחזיר רגישות לסרטנים עמידים תוך הישארות בטווחי בטיחות מוכרים. אם יאומתו בניסויים קליניים, בדיקת רקמה פשוטה ל-NGF או לפעילות TrkA תוכל להנחות רופאים לגישת טיפול מותאמת ומשולבת לאנשים עם סרטן כבד מתקדם.

ציטוט: Xu, M., Zheng, Y., Zhao, L. et al. Activation of Nerve Growth Factor signaling limits the response to lenvatinib in hepatocellular carcinoma. Sig Transduct Target Ther 11, 120 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02649-w

מילות מפתח: סרטן תאי הכבד, עמידות לתרופות, פקטור גדילה עצבי, טיפול ממוקד, lenvatinib