טריפלונומיד משנה את ציר PD-1/PD-L1 ומשפר את החיסון נגד גידולים בסרטן המעי הגס

להשתמש בתרופה למחלות נוירולוגיות נגד סרטן המעי הגס

לא מעט טיפולים מודרניים בסרטן מתמקדים בעוררות מערכת החיסון כדי שתזהה ותתקוף גידולים טוב יותר. עדיין, עבור רוב החולים בסרטן המעי הגס, הטיפולים החיסוניים הקיימים מספקים תועלת מוגבלת. מחקר זה בוחן בעל כורחו בן ברית בלתי צפוי: טריפלונומיד, כדור מאושר לשימוש במחלת נפוצת - טרשת נפוצה - ומראה כיצד הוא יכול לשנות את אחד ‘‘הבלמים’’ החיסוניים המרכזיים כדי לסייע לתאי ה-T הקוטלים של הגוף לצמצם גידולים במעי הגס במודלים ניסיוניים.

הבלמים של הגוף מול התקפת חיסון

מערכת החיסון שלנו נשענת על שיווי משקל בין דוושות גז לבלמים. אחד הבלמים המרכזיים הוא אחיזה מולקולרית בין שני חלבונים בשם PD-1, על תאי T החיסוניים, ו-PD-L1, שמופיע לעתים קרובות על תאי הגידול. כשהם מתחברים, תאי ה-T מייצרים תשישות ומפסיקים לתקוף, מה שמעניק לסרטן אפשרות לגדול מבלי שיצטבר נגדו תגובה אפקטיבית. תרופות קיימות החוסמות את האחיזה הזו — בעיקר נוגדנים הניתנים בהזרקה במרפאה — שינו את הטיפול בחלק מסוגי הסרטן. אך ברוב מקרי סרטן המעי הגס, ובמיוחד בסוג הנפוץ עם יציבות מיקרוסטליטים (microsatellite-stable), תרופות אלה פועלות באופן מוגבל, ורבים מהמטופלים אינם מגיבים כלל או מפתחים עמידות.

תרופה ותיקה עם משימה חדשה

טריפלונומיד היא תרופה אוראלית הניתנת מזה שנים לטיפול בטרשת נפוצה על ידי השתקה חלקית של פעילות יתר של תאים חיסוניים. בשל היסטוריית הבטיחות שלה בבני אדם, היא מועמדת אטרקטיבית לשימוש מחודש אם יתברר שהיא יכולה לסייע למערכת החיסון נגד סרטן במקום לדכאה. החוקרים בדקו האם טריפלונומיד יכול לפעול ישירות על מערכת PD-1/PD-L1 בתאי סרטן המעי ובתאי T. בעזרת מספר שורות תאים אנושיות של סרטן המעי שנגידו במעבדה, הם מצאו כי טריפלונומיד הקטין את כמות חלבון PD-L1 על תאי הגידול מבלי להרוג אותם במישרין במינונים שנבדקו. מעניין, האפקט הזה לא נבע מכיבוי הגן של PD-L1; במקום זאת, התרופה האיצה את פירוק חלבון PD-L1 בתוך ‘‘מרכזי המיחזור’’ התאית הנקראים ליזוזומים.

חסימת האחיזה החיסונית והגברת פעילות תאי T

כדי לחקור כיצד טריפלונומיד משפיע ישירות על הבלם החיסוני, הצוות בדק את השפעתו על הקישור בין PD-1 ל-PD-L1. בדיקות ביוכימיות ומודלים ממוחשבים הצביעו על כך שטריפלונומיד יכול להיקשר ל-PD-1 עצמו, להיסתר בתוך האזור שבו בדרך כלל נקשר PD-L1. קשר ישיר זה חסם את האינטראקציה בין PD-1 ל-PD-L1 בריכוזי תרופה נמוכים מאוד. במערכות תאי מהונדסות שמחקות את מנגנון הצ׳קפוינט החיסוני, הוספת טריפלונומיד שחזרה איתות תוך-תאי בתאי T, סימן לכך שהבלם משתחרר. כאשר תאי גידול ותאי T גודלו יחד, טריפלונומид גם הוריד את רמות PD-L1 בתאי הסרטן וגם הגביר סמני הפעלה ויכולת הרג בתאי T.

מצלחת פטרי לעכברים נשאי גידול

מה יכול הדבר לסמן לטיפול בסרטן בעתיד

ללא ידיעת המומחה, המסר המרכזי הוא שטריפלונומיד נראה כעושה פעולה כפולה כחורש צ׳קפוינט: הוא נקשר ל-PD-1 על תאי T כדי למנוע אחיזה מנטרלת, ובו־זמנית דוחף את תאי הגידול להיפטר מהמגן PD-L1 שלהם. יחד, פעולות אלה מאפשרות לתאי הקטלנית לשטוף לתוך הגידולים ולתקוף אותם בצורה אפקטיבית יותר במודלים של סרטן המעי הגס. מכיוון שטריפלונומיד כבר מאושר ופרופיל הבטיחות שלו מתועד היטב, הוא יכול לעבור לניסויים קליניים בסרטן מהר יותר מתרופה חדשה לחלוטין. למרות שעדיין נדרשים מחקרים בבני אדם, העבודה מצביעה על כך שאולי יום אחד כדור מוכר לטרשת נפוצה יהפוך לרכיב באסטרטגיות משולבות שיעזרו לחולים בסרטן המעי הגס שלא נהנים מהאימונותרפיות הנוכחיות.

ציטוט: Han, J.H., Lee, EJ., Park, YH. et al. Teriflunomide modulates the PD-1/PD-L1 axis and enhances antitumor immunity in colorectal cancer. Oncogenesis 15, 15 (2026). https://doi.org/10.1038/s41389-026-00607-3

מילות מפתח: אימונותרפיה לסרטן המעי הגס, צ׳קפוינט PD-1 PD-L1, טריפלונומיד, תאי CD8, שימוש חוזר בתרופות