Agonistes du récepteur bêta-2 adrénergique comme traitement de la stéatohépatite associée à une dysfonction métabolique (MASH)

Pourquoi cette étude sur le foie est importante

La maladie du foie gras liée à l’obésité et au diabète de type 2 est désormais l’une des raisons les plus fréquentes nécessitant une transplantation hépatique. Pourtant, seules quelques molécules sont approuvées et elles ne bénéficient qu’à une partie des patients. Cette étude pose une question surprenante : un médicament contre l’asthme bien connu, déjà utilisé en toute sécurité par des millions de personnes, pourrait‑il aussi protéger le foie contre ce dommage silencieux et progressif ?

Une maladie courante avec des enjeux élevés

La condition étudiée par les chercheurs est la stéatohépatite associée à une dysfonction métabolique, ou MASH. Dans la MASH, le foie s’engorge de graisse, s’enflamme et se cicatrise progressivement. Les personnes atteintes de diabète de type 2 sont particulièrement à risque, et beaucoup développent ensuite une cirrhose, un cancer du foie ou une insuffisance rénale. Les traitements actuels ciblent les hormones et l’inflammation mais laissent de nombreux patients sans options satisfaisantes. Comme des travaux antérieurs avaient montré qu’un médicament appelé formotérol — un agoniste bêta‑2 adrénergique à longue durée d’action, largement utilisé en inhalation pour les maladies pulmonaires — pouvait protéger les reins dans le diabète, l’équipe s’est demandé s’il pourrait aussi aider un foie surchargé et graisseux.

Tester un médicament contre l’asthme dans un modèle de foie gras

Les chercheurs ont d’abord utilisé des souris nourries avec un régime riche en graisses qui provoque de façon fiable un foie gras. Après plusieurs mois de ce régime, les souris ont reçu soit du formotérol soit un placebo par injection pendant quatre semaines. À la microscopie, les foies des animaux non traités étaient remplis de gouttelettes lipidiques, tandis que ceux du groupe traité au formotérol montraient une réduction marquée de la graisse et des scores de maladie globalement plus faibles. L’analyse chimique a confirmé que les principales classes de lipides, en particulier les triglycérides et les molécules apparentées, étaient réduites. Parallèlement, l’imagerie des tissus hépatiques a révélé davantage de mitochondries — les « centrales » des cellules — chez les animaux traités, et les dosages protéiques ont montré des augmentations des composants clés de la machinerie de production d’énergie cellulaire.

Regarder à l’intérieur des cellules hépatiques humaines

Pour vérifier si ces effets se traduisaient dans le tissu hépatique humain, l’équipe a utilisé des cellules HepaRG, une lignée cellulaire proche du foie humain. Lorsque ces cellules ont été exposées à des quantités abondantes de graisses alimentaires, elles se sont gonflées de gouttelettes lipidiques. L’ajout de formotérol a en grande partie empêché cette accumulation, alors même que les cellules restaient exposées à la même quantité de lipides. À l’aide d’un appareil mesurant l’oxygène, les scientifiques ont constaté que le formotérol augmentait l’utilisation d’énergie par les cellules, en particulier la portion directement liée à la production d’ATP, la monnaie énergétique cellulaire. Les cellules traitées faisaient fonctionner leurs mitochondries proche de leur capacité maximale, suggérant un basculement vers une combustion des carburants plus efficace plutôt que leur simple stockage sous forme de graisse.

Reprogrammer les programmes cellulaires et réduire le stress

L’équipe a ensuite examiné quels gènes étaient activés ou réprimés dans les foies de souris et les cellules hépatiques humaines après traitement au formotérol. Dans les deux systèmes, le médicament a renforcé les programmes liés à la production d’énergie et au métabolisme des acides aminés, tout en atténuant ceux associés à l’inflammation, à la fibrose et à la synthèse lipidique. Un changement notable a été l’augmentation marquée d’une enzyme du cycle de l’urée souvent diminuée dans la maladie du foie gras, ce qui suggère une restauration de la forme métabolique globale du foie. Les gènes impliqués dans la construction et le remodelage de l’« échafaudage » structural autour des cellules ont été réprimés chez la souris, cohérent avec un bénéfice potentiel contre une fibrose future, même si une fibrose visible n’était pas encore apparente dans ce modèle particulier.

Signaux issus des dossiers cliniques

Enfin, les chercheurs ont analysé les dossiers de santé de près de 60 000 adultes atteints de MASH dans une grande base multicentrique. Ils ont comparé des personnes ayant reçu des agonistes bêta‑2 à longue durée d’action (généralement pour des affections pulmonaires comme la maladie pulmonaire obstructive chronique) à des patients similaires n’ayant jamais reçu ces médicaments. Après avoir soigneusement équilibré les groupes selon l’âge, les comorbidités et la sévérité de la maladie hépatique, ceux prenant ces médicaments avaient des taux plus faibles de cirrhose, d’accumulation de liquide dans l’abdomen, d’infections graves de ce liquide, d’hémorragie liée à des veines œsophagiennes élargies, d’insuffisance foie‑rein et de mortalité globale pendant la période de suivi.

Ce que cela pourrait signifier pour les patients

Pris ensemble, les données animales, cellulaires et humaines vont toutes dans le même sens : des médicaments comme le formotérol pourraient aider un foie gras surchargé en augmentant le nombre et l’efficacité des mitochondries, en réduisant l’accumulation lipidique et en calmant les signaux inflammatoires et pro‑fibrotiques nocifs. Parce que ces traitements sont déjà largement utilisés et relativement peu coûteux, ils pourraient potentiellement être réaffectés plus rapidement que de nouveaux médicaments — si des essais cliniques futurs confirment leur efficacité et leur sécurité à des doses adaptées à la maladie hépatique. Les auteurs conduisent déjà un tel essai chez des personnes souffrant de diabète, d’insuffisance rénale et de stéatose hépatique, ouvrant la possibilité qu’un médicament d’inhalation familier puisse un jour faire partie de l’arsenal contre cette grande épidémie métabolique du foie.

Citation: Winkler, B.S., Stayer, K.M., Rao, A.K. et al. Beta 2 adrenergic receptor agonists as a treatment for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH). npj Metab Health Dis 4, 14 (2026). https://doi.org/10.1038/s44324-026-00108-2

Mots-clés: maladie du foie gras, diabète de type 2, formotérol, mitochondries, agonistes bêta-2