La MFG-E8 dérivée du tissu adipeux favorise l’inflammation et la fibrose hépatique via l’activation des macrophages dans un modèle murin de MASH

Pourquoi la graisse abdominale peut nuire à votre foie

Beaucoup considèrent l’excès de graisse abdominale comme une question d’apparence, mais elle peut silencieusement endommager le foie. Cette étude explore comment la graisse entourant les organes abdominaux contribue à une affection hépatique grave appelée stéato-hépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH). Les chercheurs identifient une protéine libérée par le tissu adipeux qui migre vers le foie et augmente l’inflammation et la cicatrisation, ce qui aide à expliquer pourquoi les personnes ayant une grande quantité de graisse viscérale présentent un risque plus élevé d’insuffisance hépatique et de cancer du foie, même lorsque leur taux de graisse hépatique paraît comparable à celui d’autres personnes.

Un messager caché de la graisse vers le foie

Les cliniciens observent depuis longtemps que les personnes ayant beaucoup de graisse abdominale profonde sont plus susceptibles de développer un foie enflammé et cicatriciel que des personnes ayant la même quantité de graisse hépatique mais moins de graisse viscérale. Ce schéma laissait penser que le tissu adipeux envoie des signaux chimiques au foie, mais les messagers clés restaient inconnus. Dans ce travail, des scientifiques ont utilisé des souris soumises à un régime riche en graisses et un modèle rapide de MASH de type diabétique pour rechercher des protéines fortement produites par la graisse viscérale et retrouvées à des niveaux accrus dans le sang au cours de la maladie. Une protéine s’est distinguée : la MFG-E8, une protéine liée aux lipides du lait connue pour aider les cellules immunitaires à reconnaître et éliminer les cellules en train de mourir.

Les adipocytes augmentent la production de MFG-E8 en cas d’obésité

L’équipe a d’abord cherché l’origine de la MFG-E8 chez les animaux malades. Ils ont montré que les souris soumises au régime riche en graisses, et tout particulièrement celles du modèle accéléré de MASH, présentaient des niveaux beaucoup plus élevés du gène Mfge8 dans leurs amas de graisse abdominale, mais pas dans le foie lui‑même. À mesure que les adipocytes grossissaient, ils produisaient de plus en plus cette protéine. En séparant le tissu adipeux en adipocytes et cellules de soutien, et par des expériences de transplantation de moelle osseuse, les chercheurs ont démontré que la principale source de la MFG-E8 supplémentaire était les adipocytes plutôt que les cellules immunitaires. Ils ont aussi confirmé qu’une plus grande quantité de MFG-E8 circulait dans le sang, fixée à de petites particules appelées vésicules extracellulaires, qui peuvent servir de véhicules de livraison vers des organes distants.

Bloquer le signal atténue les lésions hépatiques

Pour tester si cette protéine aggrave réellement la maladie hépatique, les scientifiques ont utilisé des souris dépourvues du gène Mfge8. Lorsque ces souris knock-out ont été soumises au même protocole induisant la MASH, elles ont développé des quantités similaires de graisse dans le foie, mais beaucoup moins d’inflammation, moins de cellules hépatiques blessées et ballonnées, et beaucoup moins de tissu cicatriciel. Les marqueurs des cellules immunitaires et les gènes liés à la fibrose dans le foie étaient fortement réduits, et les taux d’enzymes hépatiques dans le sang des animaux étaient plus bas, indiquant moins de dommages. Au microscope, on observait beaucoup moins d’agrégats « en couronne » de cellules immunitaires entourant des cellules hépatiques mortes, et la zone fibrotique globale était plus petite. Ces souris survivaient aussi plus longtemps que les souris normales dans le même modèle, ce qui suggère que l’élimination de la MFG-E8 aide à protéger contre des complications hépatiques potentiellement mortelles.

Restaurer le signal rétablit l’inflammation

Le groupe a ensuite demandé si le rétablissement de la MFG-E8 pouvait ramener les traits de la maladie. Ils ont purifié des vésicules provenant de cellules immunitaires en culture contenant ou non la MFG-E8 et les ont injectées dans des souris déficientes en Mfge8 au stade précoce de la MASH. Les vésicules portant la MFG-E8 ont sélectivement augmenté l’expression des gènes inflammatoires et liés à la fibrose dans le foie et augmenté le nombre d’amas de cellules immunitaires autour des cellules hépatiques mourantes, tandis que les vésicules dépourvues de la protéine ne l’ont pas fait. Dans une expérience en culture séparée, ils ont mis en contact des macrophages de souris avec des cellules hépatiques mourantes. Les cellules hépatiques mortes ont déclenché une réponse inflammatoire, et l’ajout de MFG-E8 purifiée a renforcé cette réponse — mais uniquement lorsque les cellules immunitaires pouvaient toucher physiquement les cellules mourantes. Lorsque les deux types cellulaires étaient séparés par une membrane empêchant le contact direct, l’effet amplificateur de la MFG-E8 disparaissait en grande partie, ce qui suggère que la protéine agit comme un pont physique renforçant l’interaction entre les macrophages et les cellules hépatiques endommagées.

Ce que cela signifie pour les personnes atteintes de stéatose hépatique

En réunissant ces résultats, les auteurs proposent que, dans l’obésité, des adipocytes hypertrophiés libèrent une grande quantité de MFG-E8 sur des vésicules dans la circulation sanguine. Cette protéine s’accumule ensuite dans le foie, où elle favorise l’agrégation des cellules immunitaires autour des hépatocytes mourants et amplifie les signaux inflammatoires et fibrosants. Avec le temps, ce processus peut pousser un foie gras relativement silencieux vers une MASH dangereuse avec fibrose et risque accru de cirrhose et de cancer du foie. Si la MFG-E8 peut jouer des rôles utiles dans le nettoyage et la réparation tissulaire dans d’autres contextes, cette étude suggère que, dans le contexte de l’obésité, elle devient partie prenante d’une boucle de communication graisse–foie délétère. Comprendre et, à terme, interrompre cette boucle pourrait conduire à de nouvelles façons de protéger le foie des personnes ayant un excès de graisse viscérale.

Citation: Kuroda, M., Nomura, K., Wada, A. et al. Adipose tissue–derived MFG-E8 promotes hepatic inflammation and fibrosis through macrophage activation in a mouse MASH model. npj Metab Health Dis 4, 8 (2026). https://doi.org/10.1038/s44324-026-00099-0

Mots-clés: stéatose hépatique, graisse viscérale, fibrose hépatique, inflammation, MFG-E8