SREBF2 améliore le métabolisme lipidique et réprime les réponses immunitaires anti-tumorales dans le cancer du col de l’utérus en augmentant ACAT2

Pourquoi le cancer et le cholestérol font partie de la même histoire

On parle habituellement du cancer du col de l’utérus en termes de virus et de vaccins, mais cette étude montre que des molécules ressemblant à des graisses à l’intérieur des cellules tumorales peuvent subtilement faire pencher la balance entre la tumeur et le système immunitaire. Les chercheurs ont mis au jour comment une enzyme gérant le cholestérol dans les cellules du cancer du col favorise la croissance tumorale et la dissimulation face aux défenses naturelles de l’organisme — et comment une autre protéine peut inverser ce mécanisme et restaurer l’attaque immunitaire.

Un lien caché entre les lipides et les défenses tumorales

L’équipe a commencé par exploiter de larges bases de données sur le cancer pour rechercher des gènes impliqués dans le métabolisme des lipides et du cholestérol qui étaient anormalement actifs dans les tumeurs du col. Parmi des milliers de gènes, un s’est distingué : ACAT2, une enzyme qui convertit le cholestérol en formes de stockage. Les patientes dont les tumeurs exprimaient davantage ACAT2 avaient tendance à présenter une survie plus faible et à montrer des signes de maladie avancée, comme une dissémination aux ganglions lymphatiques. En examinant des prélèvements tumoraux de 47 femmes, les chercheurs ont constaté qu’ACAT2 était fortement présent dans les cellules cancéreuses mais à peine détectable dans les tissus normaux adjacents.

Comment des tumeurs riches en cholestérol affaiblissent l’attaque immunitaire

Les scientifiques ont ensuite cherché si un taux élevé d’ACAT2 était lié à l’infiltration des cellules immunitaires dans les tumeurs. À l’aide d’outils computationnels et de marquages fluorescents de sections tissulaires, ils ont observé que les cancers exprimant beaucoup d’ACAT2 comptaient moins de deux types clés de cellules anti-tumorales : les lymphocytes T CD8 et les cellules NK (natural killer), notamment dans leurs formes « activées ». Dans des expériences en culture cellulaire, les cellules de cancer du col produisaient moins de cholestérol lorsque ACAT2 était inhibé, croissaient plus lentement et étaient plus facilement éliminées par les cellules NK et les lymphocytes T CD8. Les molécules anti-tumorales libérées par ces cellules immunitaires augmentaient, tandis que l’ajout de cholestérol supplémentaire annulait ces bénéfices, restaurant la croissance des cellules cancéreuses et leur échappement immunitaire.

Tester l’idée chez la souris

Les chercheurs sont ensuite passés à un modèle murin du cancer du col. Lorsque ACAT2 était réduit dans des cellules tumorales de souris avant leur implantation, les tumeurs résultantes croissaient plus lentement, contenaient moins de cholestérol et montraient une infiltration accrue par des cellules NK et des lymphocytes T CD8 remplis de granules toxiques. Les souris porteuses de tumeurs à faible ACAT2 survivaient plus longtemps. Ces résultats suggèrent que réduire le stockage du cholestérol dans les cellules tumorales peut rendre le microenvironnement tumoral plus propice à l’attaque immunitaire et moins favorable à la croissance tumorale.

Les commutateurs en amont qui contrôlent le cholestérol dans les tumeurs

En approfondissant leurs recherches, l’équipe a voulu comprendre pourquoi ACAT2 était si élevé dans le cancer du col. Ils ont identifié une protéine appelée SREBF2, régulateur maître des gènes liés au cholestérol, comme un interrupteur direct qui active le gène ACAT2 dans les cellules tumorales. Les niveaux de SREBF2 étaient augmentés au niveau protéique, non pas parce que la cellule produisait plus d’ARN, mais parce que sa dégradation était altérée. Une autre protéine, PRKN, aide normalement à marquer SREBF2 pour son élimination. Dans le cancer du col, PRKN était réduit, ce qui entraînait une stabilisation de SREBF2, une hausse d’ACAT2 et une accumulation accrue de cholestérol. Lorsque PRKN était restauré dans les cellules cancéreuses, SREBF2 était dégradé plus efficacement, ACAT2 et les niveaux de cholestérol diminuaient, et un processus appelé mitophagie — le nettoyage des mitochondries endommagées — s’activait. Cela réduisait, à son tour, des signaux qui atténuent habituellement les réponses immunitaires, comme la protéine point de contrôle PD-L1 et le facteur immunosuppresseur TGF-β1.

Ce que cela pourrait signifier pour les traitements futurs

En assemblant les pièces du puzzle, l’étude décrit une chaîne d’événements : un faible PRKN permet l’accumulation de SREBF2, qui stimule ACAT2, conduisant à des cellules tumorales riches en cholestérol qui résistent à l’attaque immunitaire et poussent de façon plus agressive. Interférer avec cette voie — en inhibant ACAT2, en atténuant l’activité de SREBF2 ou en restaurant PRKN — pourrait rendre les tumeurs du col plus sensibles aux immunothérapies existantes, comme les inhibiteurs de points de contrôle ou les traitements cellulaires. Pour les patientes, ce travail suggère que quelque chose d’a priori banal comme la gestion du cholestérol à l’intérieur des cellules tumorales pourrait devenir un levier utile pour renforcer les défenses naturelles contre le cancer du col de l’utérus.

Citation: Zhang, Y., Shao, Y., Li, X. et al. SREBF2 enhances lipid metabolism and represses anti-tumor immune responses in cervical cancer by increasing ACAT2. Commun Biol 9, 373 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09678-9

Mots-clés: cancer du col de l’utérus, métabolisme du cholestérol, évasion immunitaire tumorale, ACAT2, voie PRKN SREBF2