L’axe de signalisation AXL–SHC1 médiate la résistance adaptative aux inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant HER2 dans les cancers du poumon et de l’estomac présentant des altérations de HER2

Pourquoi certains cancers déjouent les nouveaux médicaments

Les médicaments anticancéreux ciblés ont transformé le traitement de nombreux patients en s’attaquant aux molécules spécifiques qui entraînent la croissance tumorale. Pourtant, même avec ces médicaments de précision, les rémissions complètes et durables restent rares. Cette étude pose une question urgente pour les personnes atteintes de cancers du poumon et de l’estomac entraînés par un gène appelé HER2 : pourquoi les tumeurs qui rétrécissent initialement sous l’effet des comprimés bloquant HER2 laissent-elles presque toujours derrière elles un noyau tenace de cellules qui alimentera plus tard la rechute — et comment les médecins pourraient-ils fermer cette voie d’échappement dès le départ ?

Un examen approfondi des tumeurs pilotées par HER2

HER2 est un carrefour de signalisation qui aide les cellules à croître et à survivre. Lorsqu’il est altéré ou surexprimé, il peut transformer des cellules normales du sein, de l’estomac ou du poumon en cancer. Plusieurs médicaments modernes appelés inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) sont conçus pour couper l’activité de HER2 à l’intérieur des cellules cancéreuses. Ces médicaments, y compris le mobocertinib et d’autres, peuvent réduire la taille des tumeurs et retarder la progression. Cependant, dans les cancers du poumon et gastriques, leurs bénéfices sont souvent temporaires. Une petite fraction des cellules tumorales parvient à traverser l’assaut initial du médicament dans un état de tolérance au traitement, évoluant ensuite vers des tumeurs totalement résistantes. Comprendre ce qui maintient en vie ces cellules survivantes est essentiel pour concevoir des traitements de première intention plus intelligents.

Une ligne de secours nommée AXL

Les chercheurs ont criblé des lignées cellulaires de cancers du poumon et gastriques altérés pour HER2 afin d’identifier quels autres interrupteurs de signalisation aidaient les cellules à résister aux ITK ciblant HER2. Ils ont mis en évidence un récepteur appelé AXL comme acteur clé. Lorsque les cellules étaient exposées aux médicaments bloquant HER2, AXL s’activait et restait allumé, même si les principales voies pilotées par HER2 étaient atténuées. Cette activation maintenait en fonctionnement une voie de survie importante, connue sous le nom d’AKT–mTOR. Silencer AXL par des outils génétiques ou le bloquer par des médicaments expérimentaux rendait les cellules cancéreuses beaucoup plus sensibles à plusieurs ITK ciblant HER2, entraînant une réduction de la prolifération cellulaire et une augmentation de la mort cellulaire en culture.

Comment les protéines d’adaptation câblent la voie d’échappement

L’équipe a ensuite étudié comment AXL devenait si influent sous la pression médicamenteuse. Ils ont constaté que le traitement par les ITK anti‑HER2 augmentait les niveaux de GAS6, la molécule partenaire naturelle qui active AXL à la surface cellulaire. Ils ont aussi montré qu’après exposition au médicament, AXL se liait physiquement à HER2 et à ses apparentés EGFR et HER3, se connectant ainsi à la même machinerie de survie que celle contrôlée habituellement par HER2. À l’intérieur de la cellule, des protéines adaptatrices appelées SHC1 et SHCBP1 jouaient le rôle de nœuds de câblage. Lorsque HER2 était bloqué, SHC1 se détachait de SHCBP1 et se liait plutôt à AXL, tandis que SHCBP1 migréait dans le noyau où il favorisait la progression du cycle cellulaire. L’inhibition de SHC1 ou SHCBP1 affaiblissait la signalisation AKT et réduisait la survie cellulaire, révélant un axe AXL–SHC1–SHCBP1 qui soutient la croissance lorsque HER2 est inhibé.

Empêcher les cellules tolérantes aux médicaments de s’installer

Pour reproduire ce qui se passe chez les patients, les scientifiques ont laissé des cellules cancéreuses croître pendant plusieurs jours en présence de mobocertinib, sélectionnant une petite population tolérante au médicament. Ces cellules tolérantes aux médicaments croissaient lentement mais étaient nettement moins sensibles à l’inhibiteur de HER2 que les cellules d’origine. Leur survie dépendait toujours fortement d’AXL : l’ajout d’un bloqueur d’AXL réduisait fortement leur croissance et diminuait l’activité d’AKT. Chez la souris porteuse de tumeurs pulmonaires altérées pour HER2 et positives pour AXL, la combinaison de mobocertinib avec un inhibiteur d’AXL réduisait davantage la taille des tumeurs, diminuait le nombre de cellules en division et augmentait les signes d’apoptose comparé au seul médicament anti‑HER2 — sans toxicité supplémentaire. Les tumeurs génétiquement modifiées pour surexprimer AXL répondaient beaucoup moins bien au mobocertinib seul, mais retrouvaient une réponse lorsque l’inhibiteur d’AXL était ajouté.

Ce que cela pourrait signifier pour les traitements futurs

De manière importante, des échantillons tissulaires de patients atteints de cancers pulmonaires et gastriques altérés pour HER2 ont révélé qu’environ un quart présentaient des niveaux élevés d’AXL, et la plupart montraient au moins une certaine présence d’AXL. Cela suggère qu’un groupe substantiel de patients pourrait bénéficier d’une stratégie thérapeutique associant dès le départ un ITK ciblant HER2 et un inhibiteur d’AXL, plutôt que d’attendre l’apparition de la résistance. En termes simples, l’étude montre que de nombreuses tumeurs pilotées par HER2 conservent un interrupteur de croissance de secours — AXL — en veille. Quand HER2 est bloqué, AXL prend le relais et maintient en vie les cellules cancéreuses. Éteindre les deux interrupteurs simultanément provoque la mort d’un bien plus grand nombre de cellules cancéreuses et ralentit ou empêche l’émergence de survivants tolérants aux médicaments. Si ces résultats sont confirmés en essais cliniques, cette approche à double cible pourrait permettre un contrôle plus durable des cancers du poumon et de l’estomac altérés pour HER2.

Citation: Ishida, M., Yamada, T., Katayama, Y. et al. AXL–SHC1 signaling axis mediates adaptive resistance to HER2-targeted tyrosine kinase inhibitors in HER2-aberrant lung and gastric cancers. npj Precis. Onc. 10, 142 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01385-2

Mots-clés: Thérapie ciblée contre HER2, Inhibiteur d’AXL, Résistance médicamenteuse, Cancer du poumon, Cancer gastrique