Évaluation des biomarqueurs immuno-oncologiques et de l’expression de la β-caténine en réponse des carcinomes hépatocellulaires à l’immunothérapie

Pourquoi cette étude sur le cancer du foie compte

Les traitements par immunothérapie ont transformé la prise en charge de plusieurs cancers, mais pour le cancer du foie — et en particulier le carcinome hépatocellulaire (CHC) — ils ne bénéficient qu’à une fraction des patients, et les cliniciens manquent encore de tests fiables pour prédire qui en tirera profit. Cette étude analyse des échantillons tumoraux de plus de 1 300 personnes atteintes de CHC afin de déterminer si des marqueurs de laboratoire couramment utilisés pour orienter l’immunothérapie dans d’autres cancers peuvent enfin fournir ce type d’orientation pour le cancer du foie.

À la recherche de voyants d’alerte utiles

Les chercheurs se sont concentrés sur un ensemble de signaux présents à la surface ou à l’intérieur des cellules cancéreuses susceptibles d’influencer la réaction du système immunitaire. Un signal clé est le PD-L1, une protéine des cellules tumorales pouvant agir comme un frein sur les cellules immunitaires attaquantes ; des niveaux élevés de PD-L1 dans les cancers du poumon et de l’estomac prédisent souvent de meilleures réponses à certains médicaments d’immunothérapie. Ils ont aussi examiné la charge mutationnelle tumorale (le nombre de modifications de l’ADN d’une tumeur), une forme de défaillance de la réparation de l’ADN appelée déficience du système de réparation des mésappariements, et l’activité d’une voie de croissance centrée sur la protéine β-caténine, codée par le gène CTNNB1. En utilisant un profilage ADN et ARN complet sur des échantillons tumoraux conservés, ils ont cherché si l’une de ces caractéristiques correspondait à la durée pendant laquelle les patients restaient sous inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ou à leur survie globale.

Tests courants, orientations peu fréquentes

La première surprise fut le faible nombre de tumeurs hépatiques portant les mêmes marqueurs d’immunothérapie observés dans d’autres cancers. Environ 6 % seulement des patients avaient des tumeurs avec des niveaux élevés de PD-L1, et 12 % supplémentaires avaient des niveaux faibles ; plus de quatre tumeurs sur cinq étaient négatives pour le PD-L1. Les tumeurs présentant un nombre de mutations extrêmement élevé ou des problèmes de réparation par mésappariement — caractéristiques qui prédisent souvent de fortes réponses à l’immunothérapie dans d’autres cancers — étaient également rares, chacune retrouvée dans environ 5 % ou moins des cas. Lorsque l’équipe a comparé ces marqueurs avec la durée pendant laquelle les patients sont restés sous immunothérapie et avec leur survie globale, les niveaux de PD-L1, la charge mutationnelle et le statut de réparation par mésappariement ne distinguaient pas de manière significative les bons répondeurs des mauvais répondeurs.

Un voisinage immunitaire animé qui reste insuffisant

Même si le PD-L1 en tant que tel n’était pas utile comme test binaire, il corrélait avec un environnement tumoral plus inflammé. Les tumeurs avec un PD-L1 plus élevé avaient tendance à être entourées de plus de cellules immunitaires comme les lymphocytes T cytotoxiques, les lymphocytes T régulateurs, les cellules B et certains macrophages, et montraient une activité plus marquée des voies géniques liées à l’inflammation. Autrement dit, les tumeurs PD-L1 élevées ressemblaient davantage aux tumeurs « chaudes » classiques reconnues par le système immunitaire. Pourtant, dans cette cohorte de cancer du foie, cette agitation immunitaire ne s’est pas traduite par des résultats clairement meilleurs sous immunothérapie, ce qui suggère que d’autres barrières propres à l’environnement hépatique peuvent encore atténuer l’efficacité des médicaments.

Le casse-tête de la β-caténine

L’étude a également exploré la voie Wnt/β-caténine, qui pourrait aider les tumeurs à échapper à l’attaque immunitaire. Les mutations de CTNNB1, le gène central de cette voie, étaient plus fréquentes dans les tumeurs PD-L1 négatives que dans les tumeurs PD-L1 élevées. Lorsque les chercheurs ont examiné les patients traités par immunothérapie, une activité élevée de CTNNB1 ne prédisait pas clairement qui s’en sortait mieux ou moins bien. De manière inattendue, parmi les patients n’ayant jamais reçu d’immunothérapie, ceux dont les tumeurs présentaient une expression plus élevée de CTNNB1 montraient en réalité une survie globale quelque peu meilleure, bien que cette observation doive être confirmée. D’autres altérations génétiques — telles que des modifications de TP53 et de plusieurs gènes de signalisation — différaient aussi entre les groupes PD-L1, mais aucune n’est apparue comme un test clinique simple et prêt à l’emploi pour le succès de l’immunothérapie.

Ce que cela signifie pour les patients et les médecins

Pour les personnes atteintes d’un cancer du foie et leurs cliniciens, le message est à la fois sobre et éclairant. Les tests aujourd’hui standard pour ajuster l’immunothérapie chez les patients atteints de cancers du poumon ou de l’estomac — coloration PD-L1, charge mutationnelle et statut de réparation par mésappariement — ne prédisent pas de manière fiable le bénéfice de l’immunothérapie dans le carcinome hépatocellulaire. Les tumeurs hépatiques évoluent souvent dans un environnement complexe et immunologiquement particulier, et cette étude montre que les marqueurs familiers n’en rendent compte qu’en partie. Les résultats plaident pour le fait que la prise en charge du CHC ne peut pas simplement emprunter les règles des biomarqueurs d’autres cancers ; il faudra développer des signatures immunitaires spécifiques au foie et des stratégies thérapeutiques combinatoires pour mieux prédire — et améliorer — qui bénéficie réellement de l’immunothérapie.

Citation: Sharma, G., Baca, Y., Goel, S. et al. Evaluation of immuno-oncologic biomarkers and β-catenin expression in response of hepatocellular carcinomas to immunotherapy. npj Precis. Onc. 10, 86 (2026). https://doi.org/10.1038/s41698-026-01275-7

Mots-clés: carcinome hépatocellulaire, biomarqueurs d’immunothérapie, PD-L1, beta-caténine, microenvironnement tumoral