L’hypoxie et l’aspirine augmentent de manière additive l’accumulation intracellulaire de glutamine dans des cellules de cancer colorectal porteuses d’une mutation PIK3CA

Une pilule courante, une faiblesse cachée du cancer

L’aspirine est surtout connue comme analgésique et médicament protecteur du cœur, mais ces dernières années les chercheurs ont remarqué quelque chose d’intriguant : les personnes atteintes de certaines formes génétiques du cancer colorectal semblent vivre plus longtemps si elles prennent régulièrement de l’aspirine à faible dose. Cette étude explore les raisons possibles, en se concentrant sur les tumeurs porteuses d’une mutation du gène PIK3CA qui se développent souvent dans des zones peu oxygénées de l’organisme. En suivant la manière dont ces cellules cancéreuses traitent un nutriment clé, la glutamine, les chercheurs dévoilent une faiblesse métabolique qui pourrait être exploitée par une nouvelle combinaison thérapeutique.

Pourquoi le niveau d’oxygène et le choix des carburants comptent

Les tumeurs solides, y compris les cancers colorectaux, croissent fréquemment plus vite que leur apport sanguin, créant des zones à très faible teneur en oxygène — l’hypoxie. Les cellules cancéreuses s’adaptent à cet environnement hostile en réorientant leur usage des carburants. Plutôt que de s’appuyer principalement sur le glucose, elles s’appuient fortement sur l’acide aminé glutamine, qui alimente leurs « usines » énergétiques, participe à la synthèse de l’ADN et des protéines, et aide à contrôler les molécules délétères appelées espèces réactives de l’oxygène. Des travaux antérieurs ont montré que les cellules de cancer colorectal mutées pour PIK3CA sont particulièrement dépendantes de la glutamine, et que la capacité de l’aspirine à ralentir leur croissance diminue si la glutamine est retirée. Cela pose une question clé : que se passe-t-il au traitement de la glutamine lorsque ces tumeurs sont exposées simultanément à l’aspirine et à l’hypoxie ?

Interroger les cellules cancéreuses sous stress

Pour répondre, l’équipe a utilisé plusieurs lignées cellulaires humaines de cancer colorectal cultivées en laboratoire, certaines porteuses de mutations PIK3CA et d’autres non. Ils ont comparé des cellules maintenues en oxygène normal à celles en hypoxie et exposées à l’aspirine. Grâce à des cartographies à grande échelle de l’activité génique, ils ont constaté que, dans les cellules de colon mutées pour PIK3CA, l’aspirine était fortement associée aux voies impliquées dans l’utilisation des acides aminés et la signalisation liée au faible oxygène, mais ce profil n’apparaissait pas dans la plupart des autres types cellulaires. Ils se sont ensuite concentrés sur les gènes contrôlant l’importation d’acides aminés dans les cellules et ont observé que, en hypoxie, l’aspirine stimulait ces voies de transport spécifiquement dans les cellules mutantes PIK3CA, suggérant que l’interaction médicament–tumeur dépend du contexte génétique et métabolique du cancer.

Une accumulation surprenante de glutamine

Puis, les chercheurs ont mesuré directement des dizaines de composés métaboliques à l’intérieur des cellules à l’aide d’une spectrométrie de masse sensible. La glutamine est apparue comme le facteur saillant. L’aspirine seule augmentait les niveaux intracellulaires de glutamine dans les cellules de cancer colorectal. Lorsque l’on ajoutait le faible oxygène, les cellules mutantes pour PIK3CA présentaient une hausse encore plus marquée et additive de glutamine intracellulaire, alors que leurs homologues non mutantes ne le faisaient pas. Pour comprendre pourquoi, l’équipe a bloqué deux voies clés par lesquelles les cellules maintiennent la glutamine : la synthèse de novo et l’importation depuis l’extérieur. Un inhibiteur de la synthèse de la glutamine et un composé appelé V-9302, qui bloque un transporteur ferryant la glutamine à travers la membrane cellulaire, réduisaient tous deux les niveaux de glutamine et annulaient la hausse induite par l’aspirine. Cela indiquait un effet combiné d’une augmentation de l’absorption et d’un usage altéré, particulièrement en hypoxie.

Transformer une force en faiblesse

Bien que l’accumulation de glutamine puisse a priori sembler avantageuse pour les cellules cancéreuses, elle a un coût. La glutamine aide normalement à contrôler le stress oxydatif en alimentant des voies qui neutralisent les espèces réactives de l’oxygène. Lorsque les chercheurs ont combiné l’aspirine avec l’un des médicaments ciblant la glutamine, les cellules présentaient des niveaux plus élevés de ces molécules dommageables et, plus important encore, une survie réduite. Dans de multiples essais de croissance cellulaire et de formation de colonies, l’association de l’aspirine avec V-9302 — bloquant l’entrée de la glutamine — a été particulièrement efficace, réduisant la capacité de croissance à long terme des cellules de cancer colorectal mutantes pour PIK3CA en conditions d’oxygène normal comme en hypoxie. Cela suggère que lorsque l’aspirine et l’hypoxie poussent ces cellules à accumuler la glutamine, elles deviennent fortement dépendantes d’un apport continu de glutamine depuis l’extérieur.

Ce que cela pourrait signifier pour les patients

Pris ensemble, ces travaux montrent que dans le cancer colorectal muté pour PIK3CA, l’aspirine et l’hypoxie tumorale agissent de concert pour provoquer une accumulation inhabituelle de glutamine à l’intérieur des cellules cancéreuses. Plutôt que d’aider purement la tumeur, cela crée une vulnérabilité métabolique : si l’on bloque aussi le transport de la glutamine avec un médicament comme V-9302, les cellules tumorales peinent à s’adapter et leur croissance est fortement réduite dans des modèles cellulaires. Bien que cette étude ait été réalisée sur des cellules en culture et en utilisant des doses d’aspirine plus élevées que celles habituellement observées chez les patients, elle délivre un message clair et intuitif pour un public non spécialiste : en comprenant comment un médicament familier reconfigure l’économie énergétique de tumeurs définies génétiquement, les chercheurs peuvent concevoir des combinaisons plus intelligentes qui transforment un vieux médicament bon marché en un outil anticancer plus ciblé.

Citation: Umezaki, N., Boku, S., Matsuo, Y. et al. Hypoxia and aspirin additively increase intracellular glutamine accumulation in PIK3CA-mutated colorectal cancer cells. Sci Rep 16, 9202 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42753-z

Mots-clés: aspirine, cancer colorectal, mutation PIK3CA, métabolisme de la glutamine, hypoxie tumorale