Effets de la testostérone sur l’expression des gènes chez les hommes et les femmes à travers 40 tissus humains

Pourquoi les différences hormonales comptent pour la santé

Les hommes et les femmes présentent souvent des risques différents pour des maladies comme le diabète, les maladies cardiaques et la maladie d’Alzheimer, et les médecins savent que l’hormone sexuelle testostérone joue un rôle. Mais la manière dont la testostérone module précisément ces risques au niveau des gènes restait floue. Cette étude examine les tissus humains pour poser une question simple mais de grande portée : comment la testostérone se rapporte-t-elle à l’activité génique chez les hommes et chez les femmes, et ces différences pourraient-elles aider à expliquer pourquoi la même hormone peut avoir des effets de santé opposés selon le sexe ?

Étudier les effets hormonaux sans prendre de sang

Plutôt que de mesurer directement la testostérone chez des milliers de nouveaux volontaires, les chercheurs ont combiné deux ressources publiques puissantes. De grandes études génétiques dans l’UK Biobank ont déjà cartographié quelles variations d’ADN sont associées à des taux de testostérone plus élevés ou plus faibles chez les hommes et chez les femmes. Le projet Genotype–Tissue Expression (GTEx) a recueilli des profils détaillés d’activité génique dans des dizaines de tissus prélevés après décès. En utilisant les « scores polygéniques » basés sur l’ADN issus de l’UK Biobank, l’équipe a pu estimer le niveau probable de testostérone de chaque donneur GTEx, séparément pour la testostérone totale et pour la fraction dite « biodisponible », plus faiblement liée dans le sang et supposée plus biologiquement active. Ils ont ensuite évalué dans quelle mesure les profils d’activité génique de chaque tissu suivaient ces niveaux hormonaux prédits génétiquement chez les hommes et chez les femmes.

Vérifier les signaux hormonaux à travers le corps

Pour chacun des 40 tissus présents chez les deux sexes — allant du cerveau et du muscle au tissu adipeux, aux vaisseaux sanguins, à la peau et aux organes internes — les auteurs ont estimé quelle part de la variation de la testostérone prédite pouvait être « expliquée » par l’ensemble des gènes agissant conjointement. Ils ont constaté que la force de ce lien variait largement d’un tissu à l’autre et entre hommes et femmes. Chez les femmes, l’activité génique dans la glande mammaire, la graisse viscérale profonde, certaines parties de l’œsophage et la peau captait une part relativement importante de la variation de la testostérone totale, bien que ces estimations n’atteignent pas une signification statistique stricte après correction pour multiples comparaisons. Chez les hommes, des régions cérébrales telles que le cortex cingulaire antérieur et le putamen présentaient quelques-unes des valeurs les plus élevées, mais là encore avec une incertitude importante. Pour la fraction biodisponible de la testostérone, aucun tissu chez l’un ou l’autre sexe n’a montré une connexion clairement plus forte que les autres.

Zoom sur des gènes individuels

Au-delà des tendances globales, les chercheurs ont cherché des gènes uniques dont l’activité augmentait ou diminuait avec les niveaux de testostérone prédits. En utilisant une approche statistique qui réduit les faux positifs en tenant compte de facteurs de confusion cachés, ils ont testé plus de 20 000 transcrits géniques par tissu. Seuls quatre transcrits ont atteint le seuil très strict requis pour être considérés comme fortement associés — et tous sont apparus chez les femmes, pas chez les hommes. Il s’agissait notamment de NUPR1L et PSPHP1, liés à la testostérone dans la paroi de l’artère tibiale et dans le muscle squelettique, ainsi que de RP11-208G20.3 dans les artères et le pancréas, et de PTPRD dans le pancréas. Dans chaque cas, une testostérone totale prédite plus élevée chez les femmes s’accompagnait d’une moindre activité de ces gènes. Aucun gène unique n’a montré de signal comparable pour la mesure de la fraction biodisponible ni dans aucun tissu masculin.

Indices issus des voies biologiques

Bien qu’un petit nombre de gènes seulement ait franchi le seuil le plus strict, beaucoup d’autres montraient des liens plus faibles mais suggestifs avec la testostérone dans des tissus spécifiques. Lorsqu’on a regroupé ces gènes et testé leurs fonctions communes, certains thèmes sont apparus. Chez les femmes, les gènes associés à la testostérone prédite étaient enrichis pour des processus liés au système immunitaire et pour des voies impliquées dans la signalisation des cellules nerveuses. Chez les hommes, les gènes pointaient plutôt vers des activités cellulaires comme des fonctions enzymatiques liées à l’énergie et des réponses au stress, ainsi que certaines voies de signalisation immunitaire. Ces indices suggèrent que l’influence de la testostérone sur la santé pourrait passer par des « câblages » biologiques différents dans les corps masculins et féminins, même lorsque la même hormone est en jeu.

Ce que cela signifie pour la compréhension des différences entre les sexes

Pour un lecteur non spécialiste, le principal enseignement est que la testostérone n’agit pas de manière uniforme à travers le corps — ni entre les sexes. Dans cette analyse à grande échelle, l’activité génique dans plusieurs tissus féminins, en particulier le sein et la graisse, montrait des liens plus forts avec la testostérone prédite génétiquement que ce qui était observé dans les tissus masculins. Un petit ensemble de gènes dans les tissus artériels, musculaires et pancréatiques des femmes s’est révélé particulièrement sensible à la testostérone totale, tandis qu’aucun signal d’égale ampleur n’est apparu chez les hommes. Dans le même temps, la plupart des connexions étaient modestes et beaucoup n’ont pas résisté aux tests statistiques les plus conservateurs, ce qui rappelle que les jeux de données actuels restent relativement petits pour des questions aussi complexes. Globalement, l’étude fournit des indices moléculaires précoces sur la façon dont la même hormone peut contribuer à des profils de maladies différents chez les hommes et les femmes et souligne la nécessité d’études plus vastes et plus diversifiées avec des mesures directes des hormones pour cartographier pleinement l’empreinte génétique spécifique au sexe de la testostérone.

Citation: Cheruiyot, E.K., Zhihong, Z. & McRae, A.F. Effects of testosterone on gene expression in males and females across 40 human tissues. Sci Rep 16, 10223 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-40863-2

Mots-clés: testostérone, différences entre les sexes, expression génique, tissus humains, scores polygéniques