Profil pharmacogénomique d'ABCB1 et CES1 chez des patients atteints de fibrillation auriculaire traités par dabigatran dans une cohorte malaisienne multiethnique

Pourquoi vos gènes peuvent importer pour les anticoagulants

Beaucoup de personnes souffrant d’un rythme cardiaque irrégulier appelé fibrillation auriculaire prennent des comprimés anticoagulants pour prévenir l’accident vasculaire cérébral. Ces médicaments, dont un nommé dabigatran, sont généralement prescrits à la même posologie pour la plupart des adultes. Pourtant, certaines personnes présentent des concentrations trop élevées ou trop faibles du médicament dans leur organisme, ce qui peut augmenter le risque d’hémorragie grave ou de formation de caillots. Cette étude pose une question simple mais importante : les gènes d’une personne peuvent-ils aider à expliquer pourquoi le dabigatran agit différemment d’un patient à l’autre dans une vraie clinique malaisienne ?

Un trouble du rythme fréquent et un comprimé largement utilisé

La fibrillation auriculaire est l’un des troubles du rythme cardiaque les plus courants au monde et augmente fortement le risque d’AVC. Pour réduire ce risque, des anticoagulants sont prescrits aux patients. En Malaisie, les médecins utilisent de plus en plus des anticoagulants oraux directs plus récents plutôt que l’ancienne warfarine. Le dabigatran est l’une de ces options récentes et est apprécié car il ne nécessite généralement pas de contrôles sanguins réguliers pour ajuster la dose. Cependant, les médecins constatent toujours de fortes différences quant à la concentration de dabigatran mesurée dans le sang des patients et à l’intensité de son effet anticoagulant, même lorsque la posologie est identique.

Regarder dans le sang et l’ADN

Pour explorer ces différences, les chercheurs ont recruté 180 patients malaisiens atteints de fibrillation auriculaire qui prenaient du dabigatran. Le groupe reflétait le mélange multiethnique du pays, incluant des populations chinoises, malaise et indigènes. Lors d’une consultation, un prélèvement sanguin a été réalisé juste avant la dose suivante, moment où les niveaux de dabigatran sont à leur plus bas, appelé niveau de creux. Une partie de l’échantillon a servi à mesurer précisément la quantité de médicament dans le sang, et une autre à mesurer le temps de coagulation, une lecture pratique de l’intensité de l’action du médicament. Parallèlement, l’équipe a extrait l’ADN et utilisé des technologies de séquençage modernes pour analyser l’intégralité de deux gènes, ABCB1 et CES1, qui contribuent au transport et à la dégradation du dabigatran dans l’organisme.

Grandes variations de concentrations, indices modestes venant des gènes

Les patients présentaient une variation marquée des niveaux de dabigatran : certains avaient presque aucune trace détectable du médicament, tandis que d’autres approchaient près de 300 unités dans le sang. Les temps de coagulation variaient également largement et, comme prévu, des concentrations plus élevées s’accompagnaient de temps de coagulation plus longs. Un âge plus avancé, une fonction rénale plus faible et le fait d’être une femme étaient généralement associés à des niveaux plus élevés de médicament et à un allongement du temps de coagulation. De manière surprenante, la dose prescrite — que les patients prennent la posologie standard de 150 mg deux fois par jour ou la plus faible de 110 mg deux fois par jour — ne séparait pas clairement les patients en groupes à niveaux élevés ou faibles dans ce contexte de pratique réelle.

Ce que le criblage génétique a montré et n’a pas montré

Lorsque les scientifiques ont examiné des centaines de différences subtiles d’orthographe dans les gènes ABCB1 et CES1, ils ont identifié des dizaines de sites qui semblaient, à première vue, liés soit aux niveaux de dabigatran soit au temps de coagulation. La plupart de ces modifications se situaient dans des régions non codantes de l’ADN qui régulent l’activation des gènes, plutôt que dans les parties codant pour les protéines elles‑mêmes. Dix-sept sites se chevauchaient, suggérant des commutateurs partagés pouvant influencer à la fois la quantité de dabigatran dans le sang et son effet sur la coagulation. Cependant, une fois que l’équipe a appliqué des contrôles statistiques plus stricts pour éviter les faux positifs, aucun de ces signaux génétiques n’est resté suffisamment robuste pour être considéré comme définitif. Les événements cliniques tels que l’AVC, les problèmes cardiaques ou les saignements ont heureusement été rares sur un an, ce qui est une bonne nouvelle pour les patients, mais a rendu difficile l’établissement de liens solides entre un variant génétique et des événements cliniques réels.

Ce que cela signifie pour les patients et les soins futurs

Pour l’instant, cette recherche suggère que, bien que des différences génétiques dans les gènes impliqués dans le métabolisme des médicaments jouent probablement un rôle dans la réponse individuelle au dabigatran, nous ne disposons pas encore de marqueurs génétiques cliniquement validés que les médecins pourraient utiliser pour ajuster la posologie, du moins dans cette population malaisienne. L’étude souligne à quel point les réponses aux anticoagulants sont complexes, façonnées par l’âge, la fonction rénale, le sexe et probablement de nombreux petits effets génétiques agissant ensemble. Ce travail met aussi en lumière l’importance d’étudier des populations diverses plutôt que de se fonder uniquement sur des données d’Europe ou d’Amérique du Nord. Des études plus larges, multicentriques, combinant génétique, mesures pharmacologiques précises et suivi détaillé seront nécessaires avant que l’ajustement routinier de la posologie du dabigatran sur la base du génome ne fasse partie des soins quotidiens.

Citation: Tan, S.S.N., Sim, E.UH., Jinam, T.A. et al. Pharmacogenomic profiling of ABCB1 and CES1 in atrial fibrillation patients on dabigatran from a multiethnic Malaysian cohort. Sci Rep 16, 7539 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-38856-2

Mots-clés: fibrillation auriculaire, dabigatran, anticoagulants, pharmacogénomique, tests génétiques