Pharmacocinétique, pathologie et efficacité de l’inhibiteur de la protéase principale du SARS‑CoV‑2 VPC285785 dans un modèle murin d’infection par un coronavirus

Pourquoi nous avons encore besoin de meilleures pilules contre le COVID

Les premières pilules antivirales contre le COVID‑19, comme Paxlovid, ont marqué un tournant dans la pandémie. Mais elles ne sont pas parfaites : elles doivent être prises très tôt, nécessitent plusieurs comprimés par jour et peuvent interagir dangereusement avec d’autres médicaments. Cette étude explore de nouveaux candidats médicaments conçus pour bloquer le coronavirus de plusieurs manières, fonctionner efficacement en une seule prise orale et provoquer moins d’interactions médicamenteuses, en utilisant un modèle murin d’infection par coronavirus.

Une nouvelle approche de la cible protéase du COVID‑19

Comme Paxlovid, les nouveaux composés — appelés VPC285785 et VPC285786 — ciblent la « protéase principale » du virus, une paire de ciseaux moléculaires qui coupe de longues protéines virales en éléments fonctionnels. Si ces ciseaux sont bloqués, le virus ne peut pas se terminer de construire et s’arrête. Les chercheurs ont aussi conçu les molécules pour atteindre une seconde protéine de nos cellules, la cathépsine L, qui aide certains coronavirus à pénétrer. En visant à la fois les ciseaux viraux et un facilitateur d’entrée de l’hôte, l’équipe espérait créer une pilule à double action plus difficile à contourner pour le virus et qui ne nécessiterait pas de médicament d’amplification.

Conçues pour durer, sans amplificateur

Paxlovid combine le nirmatrelvir avec un autre médicament, le ritonavir, dont le rôle n’est pas d’attaquer le virus mais de ralentir la dégradation du nirmatrelvir dans le foie. Le ritonavir interfère cependant avec de nombreuses enzymes qui métabolisent des médicaments courants, entraînant des interactions complexes et parfois dangereuses. VPC285785 et VPC285786 ont été modifiés chimiquement pour résister eux‑mêmes à la dégradation, en incorporant des éléments tels que des atomes de fluor et un « rigidification » des cycles qui les rendent moins attractifs pour les enzymes hépatiques. Dans des tests en laboratoire avec des préparations hépatiques humaines et murines, les deux nouveaux composés se sont avérés au moins aussi stables que le nirmatrelvir, et VPC285786 s’est montré à certains égards encore plus résistant, et cela sans ritonavir.

Comportement et distribution des médicaments chez la souris

L’équipe a ensuite examiné comment les composés circulent dans l’organisme des souris, en mesurant la vitesse à laquelle ils disparaissent du sang et leur absorption par voie orale. Après injection, VPC285785 et VPC285786 sont restés dans la circulation à peu près aussi longtemps que le nirmatrelvir et ont atteint une exposition globale plus élevée. Lorsqu’ils ont été administrés par voie orale, leurs profils ont divergé : VPC285785 a obtenu une absorption modérée mais utilisable (environ 15 % de la dose ingérée atteignant la circulation), tandis que VPC285786 est à peine entré dans le sang (environ 3 %). Comme les comprimés doivent traverser la paroi intestinale pour être des traitements pratiques, seul VPC285785 a été poursuivi dans les expériences d’infection.

Test de la nouvelle pilule chez des souris infectées

Pour reproduire la maladie à coronavirus dans un cadre plus sûr, les chercheurs ont utilisé un coronavirus de souris appelé MHV‑A59, qui envahit plusieurs organes et provoque des lésions pulmonaires et hépatiques similaires à l’infection humaine à bien des égards. Les souris infectées ont été traitées par voie orale avec VPC285785, avec du nirmatrelvir à titre de comparaison, ou avec un véhicule inactif. Les analyses sanguines ont montré que l’infection mettait à mal le foie et les reins, mais les animaux recevant VPC285785 ou le nirmatrelvir présentaient en général des marqueurs hépatiques et rénaux plus sains que les souris non traitées. Fait le plus marquant : VPC285785 a fortement réduit la quantité de matériel génétique viral dans le foie, le cerveau et la rate, tandis que le nirmatrelvir n’a produit une baisse nette que dans le cerveau. Dans les poumons, le cœur et les reins, aucun des traitements n’a montré de différence notable dans les conditions testées.

Ce que cela pourrait signifier pour les traitements futurs du COVID

Bien que VPC285785 soit moins puissant contre la protéase virale en éprouvette que le nirmatrelvir, il s’avère efficace chez l’animal vivant, réduisant significativement les niveaux de virus dans plusieurs organes clés tout en préservant la fonction des organes, et ce sans amplificateur ritonavir. Son composé frère, VPC285786, montre qu’un ciblage double encore plus fort de la protéase virale et de la cathépsine L est possible, mais sa mauvaise absorption doit être corrigée. Ensemble, ces résultats suggèrent que les pilules de prochaine génération contre le COVID pourraient être conçues comme des médicaments uniques, administrables par voie orale, ciblant à la fois des protéines virales et de l’hôte, offrant moins d’interactions dangereuses avec d’autres médicaments et fournissant une protection efficace dans des tissus vitaux.

Citation: Smith, J.R., Toro, A., Sabater, A. et al. Pharmacokinetics, pathology and efficacy of SARS-CoV-2 main protease inhibitor VPC285785 in a murine model of coronavirus infection. Sci Rep 16, 6905 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-36842-2

Mots-clés: antiviraux SARS‑CoV‑2, inhibiteurs de la protéase principale, alternatives à Paxlovid, modèle murin de coronavirus, traitement oral du COVID