Diminution de l’expression de la métallothionéine‑3 dans la moelle épinière humaine : une caractéristique commune de la sclérose latérale amyotrophique et de la sclérose en plaques

Pourquoi l’équilibre des métaux dans le cerveau compte

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la sclérose en plaques (SEP) sont surtout connues pour provoquer faiblesse, paralysie et troubles du mouvement et de la sensibilité. Cette étude pose une question moins familière : de petits changements dans la chimie des métaux du cerveau pourraient‑ils constituer un fil conducteur commun reliant ces deux maladies si différentes ? En examinant de près le cuivre et une protéine de gestion du cuivre nommée métallothionéine‑3 (MT3) dans la moelle épinière humaine, les auteurs mettent au jour une signature chimique partagée qui pourrait aider à expliquer pourquoi les neurones échouent dans les deux affections.

Un lien caché entre deux maladies différentes

La SLA et la SEP se manifestent assez différemment en clinique. La SLA attaque principalement les motoneurones qui contrôlent les muscles, tandis que la SEP se caractérise par la perte de la gaine isolante de myéline entourant les fibres nerveuses, surtout dans la substance blanche du cerveau et de la moelle épinière. Pourtant, des travaux antérieurs ont montré que dans les deux maladies, les niveaux de cuivre sont perturbés dans des régions spécifiques de la moelle épinière. Le cuivre est essentiel à de nombreuses enzymes qui protègent les cellules contre les dommages et les aident à produire de l’énergie. Cela a soulevé la possibilité qu’un trouble commun dans la gestion du cuivre contribue discrètement aux lésions nerveuses observées dans les deux troubles.

Le rôle d’un garde‑métal spécifique du cerveau

Les métallothionéines sont de petites protéines qui se lient aux métaux comme le cuivre et le zinc, les stockant et les transportant de façon sûre à l’intérieur des cellules. Deux formes, MT1 et MT2, se trouvent dans tout le corps, mais MT3 est largement limitée au cerveau et à la moelle épinière, où elle aide à maintenir l’équilibre des métaux. Des indices antérieurs issus d’études génétiques et d’expériences de marquage ont suggéré que MT3 pouvait être réduite dans la SLA, et peut‑être dans la SEP, mais ses niveaux protéiques n’avaient pas été mesurés précisément dans des tissus de moelle épinière humaine. Cette étude a cherché à le faire et à déterminer comment d’éventuelles modifications de MT3 se rapportent aux niveaux réels de cuivre et au cuivre lié aux protéines.

Mesurer les métaux et leurs transporteurs dans la moelle épinière humaine

L’équipe a analysé des échantillons post‑mortem de moelle épinière lombaire provenant de personnes atteintes de SLA, de personnes atteintes de SEP progressive et d’individus sans maladie neurologique. Ils ont utilisé des méthodes de spectrométrie de masse sensibles pour quantifier MT3 et d’autres métallothionéines, mesurer la quantité de cuivre et d’autres métaux présents, et séparer les protéines par taille tout en suivant lesquelles transportaient du cuivre. Ils ont également coloré de fines sections de moelle épinière pour visualiser la localisation de MT3. Ces approches complémentaires leur ont permis de relier les niveaux globaux de métaux, les protéines spécifiques liées aux métaux et l’organisation microscopique du tissu.

Une baisse commune de MT3 et du cuivre

Les résultats ont révélé un schéma net. Les niveaux protéiques de MT3 dans la moelle épinière étaient significativement plus faibles à la fois dans la SLA et la SEP par rapport aux témoins, alors que les MT1 et MT2, plus largement distribuées, ne changeaient pas. Les colorations ont montré que la perte de MT3 était la plus évidente dans la matière grise, la zone riche en corps cellulaires neuronaux. En parallèle, les niveaux de cuivre soluble dans la moelle épinière étaient également réduits dans les deux maladies, alors que le zinc, le fer et plusieurs autres métaux restaient pour l’essentiel inchangés. Lorsque les chercheurs ont examiné quelles protéines transportaient effectivement le cuivre, ils ont observé une nette réduction du cuivre lié à la fraction correspondant à MT3, en particulier dans la SEP. À l’échelle des individus, les niveaux de MT3, le cuivre total et le cuivre associé à MT3 augmentaient et diminuaient de concert, indiquant un lien étroit entre cette protéine et la disponibilité en cuivre dans la moelle épinière malade.

Ce que cela pourrait signifier pour les traitements futurs

Ces résultats suggèrent que, dans la SLA comme dans la SEP, le système de gestion du cuivre du cerveau est perturbé de façon remarquablement similaire : une perte de la protéine MT3 dans la matière grise s’accompagne d’une réduction du cuivre disponible pour des enzymes clés. L’étude n’explique pas encore pourquoi MT3 diminue ni exactement comment cela contribue aux lésions neuronales, mais elle renforce l’idée que la perturbation de la chimie du cuivre n’est pas un simple effet secondaire mais une caractéristique centrale des deux maladies. En identifiant MT3 et son chargement en cuivre comme des acteurs partagés dans la SLA et la SEP, ce travail oriente vers des stratégies ciblant les métaux — visant à restaurer un équilibre sain du cuivre dans la moelle épinière — comme une piste prometteuse pour des thérapies futures.

Citation: Gunn, A.P., Hilton, J.B.W., Mukherjee, S. et al. Decreased metallothionein-3 expression in the human spinal cord is a common feature of amyotrophic lateral sclerosis and multiple sclerosis. Sci Rep 16, 9598 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-025-31283-9

Mots-clés: déséquilibre du cuivre, métallothionéine‑3, moelle épinière, sclérose latérale amyotrophique, sclérose en plaques