Repotrectinib dans les tumeurs solides avancées NTRK‑fusion positives : un essai de phase 1/2

Un nouvel espoir avec une pilule ciblée

Les traitements contre le cancer sont de plus en plus conçus comme des outils de précision plutôt que comme des instruments brutaux. Cette étude examine le repotrectinib, une pilule ciblée destinée aux personnes dont les tumeurs portent des altérations génétiques rares appelées fusions NTRK. Bien que ces fusions surviennent dans moins d’un cas sur cent des tumeurs solides, elles peuvent apparaître dans de nombreux organes — du poumon à la thyroïde en passant par les tissus mous — et répondent souvent de façon spectaculaire à des médicaments spécialement conçus. Le problème est que les médicaments antérieurs finissent par cesser de fonctionner. Cet essai pose une question simple aux implications majeures : un médicament de nouvelle génération, plus intelligent, peut‑il maintenir le cancer sous contrôle plus longtemps, même après l’échec d’autres thérapies ciblées ?

Un commutateur cancéreux rare mais puissant

Certaines tumeurs sont entraînées par des fusions des gènes NTRK1, NTRK2 et NTRK3. Ces fusions agissent comme des interrupteurs de croissance bloqués sur « marche » dans les cellules tumorales. Les médicaments de première génération qui bloquent les protéines TRK résultantes ont déjà aidé de nombreux patients, mais avec le temps la tumeur apprend souvent à les contourner en acquérant de nouvelles mutations dans la poche où les médicaments se lient. Le repotrectinib a été conçu pour être plus petit et plus compact, afin de pouvoir encore s’insérer dans cette poche malgré ces modifications. L’essai international TRIDENT‑1 a testé ce médicament chez des adultes présentant des tumeurs solides avancées porteuses de fusions NTRK, y compris des personnes n’ayant jamais reçu d’inhibiteur TRK et celles dont le cancer avait déjà échappé à un ou deux inhibiteurs TRK antérieurs.

Ce que l’essai a fait

L’étude a recruté 144 patients porteurs de tumeurs solides NTRK‑fusion positives dans des centres du monde entier ; 120 d’entre eux formaient le groupe principal pour l’évaluation de l’efficacité. Leurs cancers couvraient au moins 18 types différents, les plus fréquents étant le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la thyroïde, les tumeurs des glandes salivaires et les sarcomes des tissus mous. Tous présentaient une maladie localement avancée ou métastatique, et beaucoup avaient déjà essayé plusieurs autres traitements, y compris chimiothérapie, immunothérapie ou inhibiteurs TRK antérieurs. Les patients prenaient le repotrectinib par voie orale tous les jours selon un schéma posologique établi lors d’une phase antérieure de l’essai. Les chercheurs ont suivi le nombre de patients dont les tumeurs ont diminué, la durée de ces réponses, le temps de survie sans progression de la maladie et la tolérance au médicament.

Réponses fortes et durables

Parmi 51 patients n’ayant jamais reçu d’inhibiteur TRK, 59 % ont présenté une diminution tumorale suffisante pour être comptée comme une réponse objective, et 16 % ont vu leurs tumeurs disparaître aux examens d’imagerie. Les réponses apparaissaient rapidement — en environ deux mois — et étaient remarquablement durables : après deux ans, on estimait que 85 % des répondeurs bénéficiaient encore du traitement, et environ 60 % de l’ensemble du groupe n’avaient pas encore vu leur maladie progresser. Même dans le groupe plus fortement prétraité de 69 patients dont les cancers avaient déjà résisté à un autre médicament TRK, 48 % ont répondu au repotrectinib, avec une durée médiane de réponse d’environ 10 mois et environ un quart des patients toujours sans progression à un an. Fait important, le bénéfice a été observé dans de nombreux types tumoraux et indépendamment du gène NTRK impliqué ou du partenaire de fusion.

Atteindre les résistances et les tumeurs cérébrales

Un défi majeur pour les inhibiteurs TRK est constitué par les mutations dites « solvent front », des modifications spécifiques dans la poche de liaison au médicament qui peuvent bloquer les médicaments antérieurs. Dans cet essai, près de la moitié des patients prétraités présentaient de telles mutations au départ. Même dans ce sous‑groupe difficile à traiter, 53 % ont présenté une réduction tumorale significative sous repotrectinib, confirmant que le médicament peut surmonter au moins certaines formes de résistance. Le cerveau, lieu fréquent d’échappement tumoral, était un autre point d’attention. Parmi les patients ayant des métastases cérébrales mesurables au départ, deux sur trois dans le groupe non traité et quatre sur six dans le groupe prétraité ont présenté une réduction des lésions cérébrales, souvent pour plusieurs mois. Pour les patients sans atteinte cérébrale initiale, la grande majorité est restée exempte de nouvelles lésions cérébrales pendant le suivi.

Effets secondaires et signification pour les patients

Chez plus de 500 personnes traitées par repotrectinib dans ce groupe et des cohortes apparentées, les effets indésirables les plus fréquents étaient des étourdissements, une altération du goût et des sensations de fourmillements, la plupart légers à modérés. Des problèmes liés au traitement plus graves, tels qu’une anémie ou des élévations des enzymes musculaires, étaient moins fréquents, et seulement environ 4 % des patients ont arrêté le médicament en raison d’effets indésirables. Les mesures de la qualité de vie globale sont restées stables ou se sont améliorées pour la plupart des participants au cours de nombreux cycles de traitement. Pris ensemble, ces résultats montrent que le repotrectinib peut assurer un contrôle durable des cancers NTRK‑fusion positifs — y compris ceux ayant déjà résisté à des inhibiteurs TRK antérieurs et ceux ayant métastasé au cerveau — tout en restant généralement bien toléré. Pour les patients atteints de ces tumeurs rares mais agressives, l’étude soutient le repotrectinib comme une nouvelle option importante dans l’arsenal croissant de la médecine oncologique de précision.

Citation: Besse, B., Lin, J.J., Bazhenova, L. et al. Repotrectinib in NTRK fusion–positive advanced solid tumors: a phase 1/2 trial. Nat Med 32, 682–689 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04079-7

Mots-clés: thérapie ciblée contre le cancer, fusion NTRK, repotrectinib, résistance aux inhibiteurs TRK, métastases cérébrales