Répertoire complet des altérations chromosomiques et des signatures mutationnelles à travers 16 types de cancer

Pourquoi les motifs cachés dans l’ADN du cancer sont importants

Les cancers ne résultent pas d’un chaos aléatoire dans notre ADN. Chaque tumeur porte l’empreinte des forces qui ont endommagé ses chromosomes au cours de la vie : la lumière du soleil, la fumée du tabac, des mécanismes de réparation défectueux, voire des traitements médicaux eux‑mêmes. Cette étude a utilisé le séquençage du génome entier de près de onze mille patients en Angleterre pour lire ces empreintes avec un niveau de détail sans précédent, sur 16 types de cancers courants. En cartographiant systématiquement ces motifs, les chercheurs montrent comment ils peuvent révéler les causes des tumeurs, mettre au jour des faiblesses des systèmes de réparation de l’ADN et aider à orienter les patients vers des thérapies ciblées.

À la recherche d’indices dans l’ADN endommagé

Chaque fois que l’ADN d’une cellule est endommagé puis réparé, il laisse des cicatrices caractéristiques. Certaines sont des fautes d’une seule lettre dans le code génétique ; d’autres sont de petites insertions ou délétions, des gains et pertes de larges segments chromosomiques, ou des réarrangements spectaculaires où des morceaux sont brisés puis recollés différemment. Chaque processus dommageable laisse une combinaison particulière de ces cicatrices, appelée signature mutationnelle. En utilisant le séquençage du génome entier plutôt que de se limiter aux gènes, l’équipe a répertorié cinq grandes classes de dommages – substitutions simples de bases, substitutions de deux bases, petites insertions et délétions, variations du nombre de copies et grandes variations structurelles – dans 10 983 tumeurs. Au total, ils ont analysé plus de 370 millions de mutations, puis ont utilisé des méthodes computationnelles pour séparer des motifs qui se chevauchent en 134 signatures distinctes.

Nouveaux motifs et ce qu’ils révèlent

La plupart des signatures correspondaient à celles déjà listées dans la base de données internationale COSMIC, mais 26 ne s’y trouvaient pas. Dix signatures entièrement nouvelles provenaient de grands réarrangements structurels tels que délétions, duplications et inversions de segments chromosomiques. D’autres représentaient des variantes jusque‑là non reconnues de petites insertions et délétions ou de substitutions de deux bases. En examinant quelles signatures avaient tendance à apparaître ensemble, les auteurs ont pu relier beaucoup d’entre elles à des processus connus. Par exemple, un groupe de signatures reflétait l’exposition aux ultraviolets ; un autre traduisait l’activité des enzymes APOBEC qui peuvent fragmenter l’ADN, et d’autres marquaient des défauts dans des voies de réparation spécifiques, comme la mésappariement ou la recombinaison homologue. Un nouveau motif de variation du nombre de copies, étiqueté CN25, indiquait un éclatement catastrophique et une réassemblage des chromosomes appelé chromothripsis, notamment dans certains cancers du cerveau, des sarcomes et des tumeurs prostatiques.

Relier les cicatrices de l’ADN aux patients et aux traitements

La force de cet atlas vient du lien entre les signatures et les informations cliniques. L’équipe a montré que certains motifs sont associés à l’âge, au sexe ou au type de tumeur : par exemple, des signatures dites « horloge » qui s’accumulent lentement au cours de la vie augmentaient avec l’âge, tandis que d’autres liées à des toxines bactériennes ou à des produits chimiques environnementaux étaient enrichies chez des patients plus jeunes atteints de cancer colorectal. Certaines signatures s’associaient fortement à des défauts hérités ou acquis dans des gènes de réparation de l’ADN tels que BRCA1, BRCA2, MUTYH, POLE et MSH6. D’autres reflétaient des expositions passées à des traitements comme la radiothérapie ou des agents à base de platine, laissant une empreinte permanente et reconnaissable dans le génome tumoral. En estimant quand, dans l’histoire d’une tumeur, chaque signature a agi, les chercheurs ont constaté que des agents externes comme le soleil et le tabac frappent généralement tôt, tandis que de nombreux défauts de réparation surviennent plus tard, après la formation de la tumeur.

Les signatures comme guides pour la médecine de précision

Parce que les signatures mutationnelles résument la manière dont une tumeur gère les dommages à l’ADN, elles peuvent servir de marqueurs pratiques pour le choix des traitements. Dans cette cohorte, environ un cancer du sein sur six et près d’un cancer de l’ovaire sur trois portaient les signatures combinées d’un système de réparation par recombinaison homologue défaillant, suggérant qu’ils pourraient répondre à des médicaments tels que les inhibiteurs de PARP ou à la chimiothérapie au platine, même lorsqu’aucune mutation des gènes BRCA n’était détectée. De même, des signatures caractéristiques d’un défaut du mésappariement ont identifié des sous‑ensembles de tumeurs dans de nombreux organes susceptibles de bénéficier d’inhibiteurs des points de contrôle immunitaire. Des motifs liés à l’activité d’APOBEC, à la chromothripsis et à d’autres processus étaient aussi associés à la survie des patients dans certains cancers, laissant entendre qu’ils pourraient affiner le pronostic au‑delà du stade et du grade traditionnels.

Ce que cela signifie pour les personnes atteintes de cancer

Ce travail montre que les génomes tumoraux ne sont pas de simples listes longues et aléatoires de mutations mais des archives organisées de ce qui a mal tourné dans les cellules de chaque patient. En lisant ces archives à l’échelle du génome entier, les auteurs fournissent une carte de référence de 134 signatures mutationnelles, incluant un ensemble complet pour les grandes altérations chromosomiques. À mesure que le séquençage devient plus courant dans la pratique clinique, de telles cartes pourraient aider les médecins à inférer les causes cachées d’une tumeur individuelle, à signaler des risques héréditaires et à choisir des thérapies exploitant ses faiblesses spécifiques en réparation de l’ADN. En bref, les motifs de dommages inscrits dans l’ADN des cancers pourraient devenir des guides puissants pour des diagnostics plus précis et des traitements davantage personnalisés.

Citation: Everall, A., Tapinos, A., Hawari, A. et al. Comprehensive repertoire of the chromosomal alteration and mutational signatures across 16 cancer types. Nat Genet 58, 570–581 (2026). https://doi.org/10.1038/s41588-025-02474-x

Mots-clés: signatures mutationnelles, séquençage du génome entier, réparation de l’ADN, oncologie de précision, réarrangements chromosomiques