Analyse par biopsie du méat olfactif de la pathobiologie de la maladie d’Alzheimer à travers les stades de la maladie

Pourquoi le nez pourrait détenir des indices sur la perte de mémoire

De nombreuses personnes constatent une diminution de leur odorat bien avant l’apparition de problèmes de mémoire, et les médecins soupçonnent depuis longtemps un lien avec la maladie d’Alzheimer. Cette étude pose une question simple mais puissante : si le tissu lié à l’odorat dans le nez est à la fois facile d’accès et étroitement connecté au cerveau, pourrait-il offrir une fenêtre vivante et précoce sur la biologie de l’Alzheimer—des années avant l’apparition de la démence ?

Un prélèvement délicat à l’intérieur du nez

Les chercheurs se sont concentrés sur une petite zone située en hauteur dans la cavité nasale, appelée épithélium olfactif, qui abrite les cellules nerveuses détectant les odeurs. À l’aide d’un fin pinceau flexible guidé par un endoscope nasal, ils ont légèrement frotté cette région chez des volontaires éveillés lors d’une visite en ambulatoire, récoltant des milliers de cellules vivantes par personne. Ils ont recruté trois types de participants : des personnes ayant des fonctions cognitives normales et des tests du liquide céphalorachidien normaux pour l’Alzheimer ; des personnes dont le liquide céphalorachidien indiquait silencieusement un Alzheimer précoce mais qui restaient cognitivement normales (stade « préclinique ») ; et des personnes présentant à la fois un liquide céphalorachidien anormal et des troubles de la mémoire ou des fonctions cognitives (Alzheimer clinique).

Lire l’activité cellule par cellule

À partir de ces minuscules échantillons prélevés au pinceau, l’équipe a réalisé un séquençage de l’ARN à cellule unique, une technique qui lit quels gènes sont activés dans chaque cellule individuelle. Cela leur a permis de répertorier non seulement les neurones olfactifs eux-mêmes, mais aussi les cellules immunitaires locales telles que les lymphocytes T et les cellules myéloïdes (y compris des cellules microglie-like et des macrophages) qui patrouillent le tissu. Au total, ils ont analysé plus de 220 000 cellules. En comparant les profils d’expression génique entre les trois groupes, ils ont recherché des changements apparaissant tôt et s’amplifiant avec la progression de la maladie, en se concentrant sur les signes d’inflammation et de stress dans les cellules nerveuses et immunitaires.

Les cellules immunitaires donnent l’alerte tôt

L’un des signaux les plus nets provenait des lymphocytes T, un volet clé du système immunitaire. Dans le liquide entourant le cerveau et la moelle épinière, des travaux antérieurs avaient montré des lymphocytes T mémoire CD8 anormalement actifs chez des personnes atteintes d’Alzheimer. Cette étude a trouvé que des lymphocytes T similaires dans le tissu olfactif nasal étaient déjà anormalement activés dans le groupe préclinique, avant l’apparition des symptômes. Les cellules myéloïdes du même tissu présentaient également des programmes inflammatoires naissants qui se renforçaient dans l’Alzheimer clinique, incluant une activité accrue de gènes associés à des facteurs de risque immunitaire cérébral. Ces changements immunitaires suggèrent que la muqueuse olfactive reflète, et peut-être contribue à, l’inflammation cérébrale observée dans la maladie.

Neurones olfactifs stressés et dialogue avec l’immunité

Les neurones olfactifs eux-mêmes montraient des modifications géniques évoquant des lésions et une communication altérée avec les cellules immunitaires voisines. Certains gènes favorisant le stress oxydatif et la signalisation inflammatoire étaient surexprimés, tandis que d’autres, qui gèrent normalement les molécules lipidiques et peuvent protéger contre l’accumulation d’amyloïde, étaient sous-exprimés. Lorsque l’équipe a modélisé les voies de signalisation possibles entre neurones et cellules immunitaires, elle a trouvé des voies prédictives renforcées pour des molécules inflammatoires tant aux stades préclinique que clinique. Ce schéma dessine une image d’un dialogue bilatéral continu : les cellules immunitaires se mettent davantage en alerte et les neurones présentent des signatures de stress qui peuvent les rendre plus vulnérables.

Un instantané nasal de la maladie précoce

Pour traduire ces motifs complexes en quelque chose d’utilisable, les scientifiques ont combiné les gènes les plus informatifs des cellules immunitaires et neuronales en un « score de module » unique pour la biopsie de chaque personne. Ce score composite distinguait avec une bonne précision les personnes présentant un Alzheimer préclinique ou clinique des témoins sains, et il corrélait avec le degré de changements liés à l’amyloïde dans le liquide céphalorachidien. Parce que le test utilise un tissu accessible et peut être répété au fil du temps, il offre une voie prometteuse pour surveiller la biologie de la maladie à une phase plus précoce et potentiellement plus traitable que ce qui est possible avec le tissu cérébral lui-même.

Ce que cela pourrait signifier pour les patients

L’étude suggère qu’un rapide prélèvement par brossage à l’intérieur du nez peut capturer les mêmes types de signaux inflammatoires et de stress neuronaux qui se déploient profondément dans le cerveau dans la maladie d’Alzheimer—et que ces signaux sont détectables avant même l’apparition de troubles de la mémoire. Bien que des études plus larges et de longue durée soient nécessaires pour confirmer et affiner cette approche, ce travail ouvre la voie à l’utilisation du tissu olfactif nasal comme système d’alerte précoce et plateforme de recherche. À l’avenir, de telles biopsies pourraient aider à identifier les personnes à risque, guider la sélection pour des traitements préventifs et révéler de nouvelles cibles pour calmer l’activité neuro-immunitaire nuisible avant que des dommages durables ne surviennent.

Citation: D’Anniballe, V.M., Kim, S., Finlay, J.B. et al. Olfactory cleft biopsy analysis of Alzheimer’s disease pathobiology across disease stages. Nat Commun 17, 2245 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70099-7

Mots-clés: Maladie d’Alzheimer, sens de l’odorat, épithélium olfactif, neuroinflammation, détection précoce