Afuresertib plus fulvestrant for pretreated HR-positive, HER2-negative, advanced breast cancer: a phase Ib trial

Pourquoi cette étude importe pour les patients et leurs familles

Pour de nombreuses personnes atteintes d’un cancer du sein avancé, les traitements actuels peuvent contrôler la maladie pendant un certain temps, mais le cancer finit souvent par recommencer à croître. Cette étude teste une nouvelle combinaison médicamenteuse conçue pour « reverrouiller » certains des interrupteurs de croissance que les cellules cancéreuses utilisent après être devenues résistantes aux traitements hormonaux standards. Évaluer si cette approche fonctionne et quelle est sa sécurité peut ouvrir une option supplémentaire pour des patients ayant déjà subi plusieurs lignes de traitement.

Un nouvel allié pour la thérapie hormonale

La plupart des cancers du sein sont stimulés par des hormones comme l’œstrogène. Ces tumeurs sont qualifiées de récepteurs hormonaux positifs et présentent généralement pas de surexpression de la protéine HER2. La prise en charge standard de ces cancers avancés associe des médicaments bloquant les hormones à des inhibiteurs de la division cellulaire, connus sous le nom d’inhibiteurs de CDK4/6. Si cette stratégie a amélioré la survie, de nombreuses tumeurs finissent par y échapper. Les chercheurs ont montré qu’une des voies d’échappement principales passe par une chaîne de signaux à l’intérieur de la cellule souvent désignée PI3K–AKT–PTEN, qui aide les cellules cancéreuses à croître, survivre et résister aux traitements hormonaux. L’étude actuelle explore si bloquer un maillon clé de cette chaîne, l’AKT, en association avec le fulvestrant, peut reprendre le contrôle sur des tumeurs qui ont déjà progressé malgré des traitements antérieurs.

Les médicaments étudiés

L’essai s’est concentré sur l’afuresertib, un médicament oral qui inhibe les trois formes majeures d’AKT, et sur le fulvestrant, une hormonothérapie injectable qui dégrade le récepteur aux œstrogènes à l’intérieur des cellules cancéreuses. Des travaux en laboratoire suggéraient que l’afuresertib est très sélectif pour l’AKT, ce qui pourrait limiter des effets secondaires comme l’hyperglycémie observée avec certains médicaments similaires. Il fonctionne également bien en prise quotidienne unique. Parce que de nombreuses tumeurs porteuses de modifications génétiques liées à la voie AKT (PIK3CA, AKT1 ou PTEN), et que certaines présentent aussi des altérations du gène du récepteur aux œstrogènes ESR1, l’équipe s’est particulièrement intéressée à l’influence de ces caractéristiques génétiques sur l’efficacité du couple de médicaments.

Comment l’essai a été mené

Il s’agit d’une étude de phase Ib précoce, monocentrique dans son dessin d’analyse, visant principalement à évaluer la sécurité et à rechercher des signes d’efficacité. Trente-et-un adultes atteints d’un cancer du sein hormono‑dépendant (récepteurs hormonaux positifs), HER2 négatif et métastatique ont participé dans des centres en Chine et aux États‑Unis. Presque tous avaient déjà reçu une hormonothérapie, environ deux tiers un inhibiteur de CDK4/6, et près d’un tiers une chimiothérapie pour maladie avancée. Les participants ont pris 125 milligrammes d’afuresertib par voie orale chaque jour et ont reçu des injections de fulvestrant à la dose standard selon un schéma couramment utilisé en pratique. Le traitement se poursuivait par cycles de quatre semaines jusqu’à progression du cancer ou apparition d’effets secondaires inacceptables. Les tumeurs ont été mesurées régulièrement selon les règles d’imagerie standard, et des échantillons sanguins ou tissulaires ont été analysés pour détecter des altérations génétiques de la voie et des mutations ESR1.

Ce que les chercheurs ont observé

Après un suivi médian d’environ 17 mois, 8 des 31 patients (26 %) ont vu leur tumeur diminuer suffisamment pour être classée comme réponse partielle, et 17 autres ont eu une maladie stable comme meilleur résultat. Au total, 71 % des patients ont eu un « bénéfice clinique », c’est‑à‑dire une réduction tumorale ou une maladie stable durant au moins 24 semaines. Le délai médian avant progression était de 8,2 mois, et environ un tiers des patients était encore sans progression à un an. Chez les patients dont les tumeurs portaient des altérations de PIK3CA, AKT1 ou PTEN, les réponses ont été un peu plus fréquentes que chez ceux sans ces altérations, bien que les deux groupes aient bénéficié du traitement. Les patients avec des tumeurs porteuses de mutations ESR1, souvent résistantes aux thérapies hormonales standards, semblaient répondre au moins aussi bien que ceux sans ces mutations, et ceux présentant à la fois des mutations ESR1 et des altérations de la voie AKT ont montré des taux de réponse et de bénéfice particulièrement prometteurs.

Sécurité et effets secondaires

Tous les participants ont présenté des effets secondaires, ce qui est attendu lors de l’évaluation de médicaments qui perturbent des voies majeures de croissance et du métabolisme. Les problèmes les plus fréquents ont été une élévation de la glycémie, de la diarrhée et des éruptions cutanées. Important : aucun patient n’a développé une hyperglycémie sévère, et moins d’un sur dix a présenté une diarrhée sévère ou des anomalies hépatiques biologiques significatives. Environ un tiers des patients ont nécessité des interruptions temporaires du traitement, et un petit nombre a bénéficié d’une réduction de dose d’afuresertib, mais personne n’a dû arrêter définitivement l’un ou l’autre médicament en raison d’effets indésirables. Il n’y a pas eu de décès liés au traitement et les complications graves ont été rares, ce qui suggère que cette association est gérable pour la plupart des patients sous surveillance attentive.

Ce que cela pourrait signifier pour l’avenir

Pour un non‑spécialiste, ces résultats indiquent que l’association afuresertib‑fulvestrant a aidé à contrôler les cancers du sein avancés dépendants des hormones chez de nombreux patients ayant déjà épuisé les options hormonales standards, sans entraîner de problèmes de sécurité inattendus. Bien que l’essai soit de petite taille et sans groupe comparateur, le niveau et la durée du contrôle tumoral semblent comparables à ceux observés avec un autre inhibiteur d’AKT approuvé, et pourraient offrir des avantages en termes d’effets secondaires pour certains patients. Des études plus vastes, randomisées de phase III en cours seront nécessaires pour confirmer si l’afuresertib améliore réellement la survie et pour identifier quels profils génétiques tirent le plus avantage de cette stratégie. Si c’est confirmé, cette approche pourrait rejoindre l’arsenal croissant de thérapies ciblées qui prolongent et personnalisent le traitement des personnes vivant avec un cancer du sein avancé.

Citation: Zhang, P., Sun, T., Wang, Y. et al. Afuresertib plus fulvestrant for pretreated HR-positive, HER2-negative, advanced breast cancer: a phase Ib trial. Nat Commun 17, 2456 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69225-2

Mots-clés: advanced breast cancer, hormone receptor positive, AKT inhibitor, targeted therapy, clinical trial