Dalpicilib associé au cetuximab chez des patients atteints d’un carcinome épidermoïde de la tête et du cou HPV-négatif, récurrent ou métastatique et résistant aux anti-PD-1 : essai de phase II

Un nouvel espoir pour un cancer de la gorge difficile à traiter

Pour les personnes atteintes d’un cancer avancé de la tête et du cou, les options thérapeutiques peuvent s’épuiser rapidement, en particulier lorsque les puissants traitements d’immunothérapie cessent de fonctionner. Cette étude a testé une nouvelle association médicamenteuse conçue pour ralentir la croissance des cellules cancéreuses et bloquer des signaux cruciaux à leur surface. Les résultats suggèrent que cette combinaison pourrait offrir à de nombreux patients plus de temps et un meilleur contrôle de leur maladie, avec des effets indésirables généralement gérables.

Pourquoi ces cancers sont si difficiles

Le carcinome épidermoïde de la tête et du cou regroupe des cancers qui touchent souvent la bouche et la gorge. Lorsqu’il n’est pas lié au papillomavirus humain (HPV), il a tendance à être plus agressif et à répondre moins bien à l’immunothérapie moderne. De nombreux patients reçoivent désormais en première ligne des médicaments ciblant le « frein » PD-1 des cellules immunitaires. Mais une fois que la tumeur cesse de répondre à ces traitements, la survie est généralement courte, et les traitements habituels de seconde ligne ne bénéficient qu’à une petite fraction des patients.

Un coup ciblé en deux temps

Les chercheurs se sont concentrés sur deux faiblesses de ces tumeurs. D’une part, de nombreux cancers HPV-négatifs présentent un moteur interne suractivé qui pousse les cellules à se diviser trop rapidement. Le dalpiciclib est un comprimé qui ralentit spécifiquement ce moteur de croissance en bloquant les protéines CDK4 et CDK6. D’autre part, la plupart de ces tumeurs expriment des niveaux élevés d’une molécule de surface appelée EGFR, qui favorise la réception de signaux de croissance. Le cetuximab est un anticorps administré par perfusion qui se fixe sur l’EGFR et perturbe ces signaux. L’idée était que l’utilisation des deux médicaments ensemble pourrait arrêter la croissance tumorale plus efficacement que l’un ou l’autre seul, notamment après l’échec de l’immunothérapie.

Comment l’étude a été menée

Cet essai de phase précoce a enrôlé 28 adultes en Chine atteints d’un carcinome de la tête et du cou récurrent ou métastatique, HPV-négatif, déjà résistant à une immunothérapie à base d’anti–PD-1. Aucun n’avait reçu de cetuximab auparavant. Les participants ont pris du dalpiciclib par voie orale trois semaines sur quatre et ont reçu des perfusions hebdomadaires de cetuximab. Les médecins ont suivi de près l’évolution des tumeurs aux examens d’imagerie, la durée de contrôle de la maladie et la survie des patients. Ils ont également surveillé les numérations sanguines et d’autres analyses pour repérer les effets indésirables, et, dans de nombreux cas, examiné des échantillons tumoraux pour identifier des altérations génétiques et des caractéristiques immunitaires.

Réponses renforcées et effets indésirables maîtrisables

Les résultats étaient frappants comparés aux soins standards de seconde ligne. Près de sept patients sur dix ont vu leurs tumeurs diminuer de façon notable, et au total, presque neuf sur dix ont présenté au moins une réduction mesurable de la taille tumorale. En moyenne, la maladie n’a pas progressé pendant environ sept mois, et la moitié des patients étaient encore en vie à 17 mois — des chiffres nettement supérieurs à ceux observés avec le seul cetuximab ou avec de nombreux schémas chimiothérapeutiques après immunothérapie. Tous les patients ont présenté des effets indésirables liés au traitement, le plus souvent des baisses des globules blancs et des éruptions cutanées d’allure acnéique. Cependant, ces problèmes étaient généralement légers à modérés, s’amélioraient avec des soins de soutien ou des ajustements de posologie, et aucune réaction traitée n’a été jugée mettant la vie en danger.

Indices issus de l’ADN tumoral et du système immunitaire

En examinant la génétique tumorale, l’équipe a identifié des mutations courantes dans des gènes déjà connus comme importants dans les cancers de la tête et du cou, notamment TP53 et TERT. Fait intéressant, les patients dont les tumeurs présentaient certaines altérations de la voie CDK4 — comme des suppressions du gène CDKN2A ou des copies supplémentaires de CCND1 — avaient tendance à répondre moins bien à la combinaison thérapeutique. D’autres altérations de gènes liés à la signalisation cellulaire et aux canaux calciques apparaissaient plus souvent chez les non-répondeurs, suggérant d’éventuels marqueurs de résistance. Les analyses sanguines ont montré que les patients bénéficiant du traitement présentaient souvent une augmentation des lymphocytes, un type de globules blancs important pour la défense immunitaire. Quelques patients qui avaient d’abord répondu à la combinaison dalpiciclib–cetuximab ont de nouveau répondu lorsque l’immunothérapie anti–PD-1 a été réintroduite, évoquant la possibilité que cette stratégie puisse « réveiller » à nouveau l’attaque immunitaire contre la tumeur.

Ce que cela pourrait signifier pour les patients

Pour les personnes atteintes d’un cancer de la tête et du cou HPV-négatif ayant déjà échappé à l’immunothérapie, le pronostic a historiquement été sombre. Cette étude suggère que l’association dalpiciclib plus cetuximab peut offrir une chance notablement meilleure de réduire les tumeurs et de prolonger la vie, sans ajouter d’effets secondaires intolérables. Étant donné la taille relativement réduite de l’essai et l’absence de groupe de comparaison direct, des études plus larges et randomisées sont nécessaires pour confirmer ces bénéfices et préciser quels patients sont les plus susceptibles de répondre. Néanmoins, ces résultats ouvrent la voie à une piste thérapeutique prometteuse et laissent entrevoir que des combinaisons médicamenteuses judicieusement choisies peuvent à la fois ralentir la croissance tumorale et rendre l’immunothérapie future plus efficace.

Citation: Ju, H., Wu, Y., Shi, C. et al. Dalpicilib combined with cetuximab in patients with HPV-negative, anti-PD-1-resistant recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: A phase II trial. Nat Commun 17, 2091 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68736-2

Mots-clés: cancer de la tête et du cou, résistance à l’immunothérapie, thérapie ciblée, essai clinique, traitement combiné