La cachexie cancéreuse dans le cancer du poumon non à petites cellules muté STK11/LKB1 dépend du GDF15 sécrété par la tumeur

Pourquoi certains cancers du poumon provoquent une perte de poids dangereuse

Le cancer ne se contente pas toujours de croître silencieusement en un seul endroit. Chez de nombreuses personnes, il prive progressivement l’organisme de graisse, de muscle, de force et d’énergie dans un syndrome appelé fonte ou cachexie. Cette étude pose une question cruciale pour les patients atteints d’une forme courante de cancer du poumon : pourquoi certaines tumeurs déclenchent-elles cette perte de poids sévère alors que d’autres ne le font pas ? Les chercheurs identifient la cause dans un signal de stress produit par certaines tumeurs et montrent que le blocage de ce signal chez des animaux peut en grande partie arrêter voire inverser la fonte.

Un lien caché entre les gènes tumoraux et la fonte corporelle

L’équipe s’est concentrée sur les cancers du poumon non à petites cellules portant des versions défectueuses d’un gène appelé STK11/LKB1. Des travaux antérieurs montraient que les tumeurs avec ce défaut s’accompagnent souvent d’une perte importante de poids, de graisse et de muscle chez la souris et chez le patient. Ici, les scientifiques ont comparé de nombreuses lignées tumorales humaines du poumon qui provoquaient ou non la fonte lorsqu’elles étaient greffées chez la souris. Ils ont constaté que les tumeurs causant la fonte et porteuses de défauts STK11/LKB1 produisaient des quantités nettement plus élevées d’une protéine de type hormone de stress appelée GDF15, et que cette protéine se retrouvait dans la circulation sanguine. En revanche, les cellules de l’hôte contribuaient peu au GDF15 sanguin, ce qui pointe la tumeur elle‑même comme source principale.

Preuve que le signal tumoral cause la perte de poids, de graisse et de muscle

Pour vérifier que le GDF15 tumoral provoque réellement la fonte, les chercheurs ont utilisé des outils génétiques pour éteindre le GDF15 uniquement dans les cellules cancéreuses, sans toucher aux autres gènes. Dans plusieurs lignées de cancer du poumon mutées STK11/LKB1, l’extinction du GDF15 n’a pas ralenti la croissance tumorale, mais a puissamment protégé les souris contre la perte de poids corporel, de masse grasse, de masse musculaire et de force de préhension. Cette protection est apparue chez les mâles et les femelles et dans des modèles où les tumeurs étaient implantées sous la peau ou directement dans le poumon, suggérant que l’effet provient de facteurs libérés dans le sang plutôt que de la localisation de la tumeur. Même lorsque les tumeurs produisaient des quantités modestes de GDF15, l’interruption de ce signal atténuait toujours la fonte, montrant que des niveaux relativement faibles peuvent être biologiquement significatifs.

Des anticorps bloquant le signal donnent des espoirs thérapeutiques

Comme des entreprises pharmaceutiques développent déjà des anticorps neutralisant le GDF15, l’équipe a testé si une telle approche pouvait être utile dans leurs modèles. Ils ont traité des souris porteuses de tumeurs mutées STK11/LKB1 avec un anticorps bloquant le GDF15, semblable à celui actuellement en essais cliniques. Administré précocement, l’anticorps a empêché la perte habituelle de graisse, de muscle et de force sans affecter la vitesse de croissance tumorale. Administré plus tard — après que les animaux avaient déjà perdu une grande part de leurs réserves grasses — le même anticorps a pu stopper le déclin supplémentaire et restaurer partiellement les réserves corporelles et le poids musculaire. Des résultats similaires ont été obtenus dans un modèle de cancer du poumon murin avec un système immunitaire intact, ce qui suggère que ces constats ne sont pas limités aux animaux immunodéprimés.

Comment une tumeur stressée active l’interrupteur de la fonte

L’étude explore aussi pourquoi les tumeurs mutées STK11/LKB1 produisent autant de GDF15. Les cellules utilisent un système d’alarme interne, appelé réponse au stress, pour faire face à la carence en nutriments et à d’autres menaces. Dans les tumeurs dépourvues de STK11/LKB1, cette alarme est chroniquement active, augmentant la production et le traitement du GDF15 en sa forme mature et sécrétée. Lorsque les chercheurs ont réintroduit un gène STK11/LKB1 fonctionnel dans une lignée de cancer du poumon humain, la réponse au stress s’est calmée. Les niveaux de GDF15 dans la tumeur et dans le sang ont fortement chuté, l’apport alimentaire s’est amélioré et les animaux n’ont plus développé de cachexie, bien que les tumeurs soient toujours présentes.

Ce que cela signifie pour les patients atteints de cancer du poumon

Pour les personnes atteintes de cancers du poumon non à petites cellules portant des mutations STK11/LKB1, ce travail suggère que la tumeur elle‑même peut agir comme un organe endocrinien, libérant du GDF15 dans la circulation et provoquant une fonte systémique. Chez la souris, le blocage du GDF15 — soit en l’éliminant de la tumeur, soit en utilisant un anticorps dans la circulation — a fortement réduit la perte de graisse et de muscle sans réduire directement la tumeur. Cela laisse envisager que, chez les quelque 15 % de patients atteints d’un cancer du poumon avec des défauts STK11/LKB1, des thérapies anti‑GDF15 pourraient aider à préserver la force et le poids corporel sur une large plage de niveaux sanguins de GDF15. En d’autres termes, réduire ce signal tumoral unique pourrait un jour offrir un moyen concret d’atténuer l’une des complications les plus invalidantes du cancer.

Citation: Yu, J., Guo, T., Gupta, A. et al. Cancer cachexia in STK11/LKB1-mutated non-small cell lung cancer is dependent on tumor-secreted GDF15. Nat Commun 17, 2182 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68702-y

Mots-clés: cachexie cancéreuse, cancer du poumon non à petites cellules, GDF15, mutation STK11 LKB1, perte de muscle et de graisse