La signalisation du récepteur de l’angiotensine II de type 1 favorise la progression du cancer de la vessie et son inhibition par le losartan

Des antihypertenseurs et les tumeurs de la vessie

Le cancer de la vessie est fréquent, coûteux à traiter et récidive souvent après chirurgie. Parallèlement, des millions de personnes prennent des médicaments pour la tension artérielle chaque jour. Cette étude pose une question frappante : un médicament antihypertenseur bien connu, le losartan, pourrait‑il aussi ralentir certains cancers de la vessie en coupant un signal de croissance dissimulé utilisé par les cellules tumorales ?

Un interrupteur caché sur les cellules de la vessie

Les chercheurs se sont intéressés à une protéine appelée récepteur de l’angiotensine II de type 1, ou AGTR1, surtout connue pour son rôle dans le contrôle de la pression artérielle. Ils ont examiné des échantillons tumoraux de patients atteints d’un cancer de la vessie précoce ayant subi la chirurgie standard d’exérèse endovésicale. Par des techniques de coloration mesurant la quantité d’AGTR1 présente sur les cellules cancéreuses, ils ont constaté que la plupart des tumeurs présentaient des niveaux élevés d’AGTR1. Les patients dont les tumeurs exprimaient davantage ce récepteur avaient plus de risques de voir leur cancer récidiver après chirurgie. Des analyses de larges bases de données publiques sur le cancer ont confirmé que les personnes portant des tumeurs de la vessie riches en AGTR1, et en certaines protéines de signalisation apparentées appelées ERK1 et ERK2, avaient tendance à présenter une survie globale plus courte.

Comment un signal hormonal favorise la dissémination tumorale

Pour explorer ce que fait AGTR1 à l’intérieur des cellules du cancer de la vessie, l’équipe a modifié une lignée cellulaire courante de ce cancer pour qu’elle produise davantage d’AGTR1. Lorsque ces cellules ont été exposées à l’angiotensine II, la même hormone qui contracte normalement les vaisseaux sanguins, leur comportement a changé : elles sont devenues beaucoup plus mobiles et invasives, traversant des barrières artificielles et refermant des brèches dans des monocouches cellulaires plus rapidement. Fait intéressant, leur taux de prolifération n’a pas augmenté, ce qui suggère que ce signal aide principalement les cellules cancéreuses à se déplacer plutôt qu’à se multiplier. À l’intérieur des cellules, l’angiotensine II activait rapidement ERK, un messager clé qui favorise les traits agressifs, tout en diminuant une autre voie, Akt, généralement associée à la survie et à la croissance. L’hormone augmentait également les niveaux d’une enzyme produisant du monoxyde d’azote liée à la formation de vaisseaux et à la motilité cellulaire.

Au cœur des circuits de contrôle tumoraux

Par séquençage de l’ARN à l’échelle du génome, les scientifiques ont cartographié les programmes géniques activés par AGTR1 et l’angiotensine II. Ils ont observé une forte activation de trois axes principaux : une transition d’un état de cellules fortement connectées et ordonnées vers un état plus flexible et migratoire (changement de type épithélial vers mésenchymateux–like), l’activation de la signalisation inflammatoire NF-κB, et l’engagement du contrôle de la croissance par mTOR. Ces mêmes programmes sont bien connus pour favoriser la dissémination tumorale et la résistance aux traitements. En parallèle, l’angiotensine II augmentait modestement la respiration mitochondriale et la dégradation du glucose dans les cellules cancéreuses, suggérant que le signal fournit aux tumeurs un petit mais réel supplément d’énergie pour soutenir leur comportement plus invasif.

Atténuer le signal avec un médicament courant

Le losartan, un antihypertenseur largement utilisé qui bloque AGTR1, a ensuite été testé. En culture cellulaire, le losartan et des médicaments similaires ont fortement réduit l’invasion et la migration induites par l’angiotensine II des cellules de cancer de la vessie riches en AGTR1, et ont atténué l’activation d’ERK ainsi que les programmes géniques inflammatoires et épithélial‑vers‑mésenchymateux. Chez des souris implantées avec des tumeurs de vessie surexprimant AGTR1, les cancers croissaient plus vite que les tumeurs témoins, mais l’administration de losartan aux animaux a ralenti la croissance tumorale ultérieure et partiellement restauré des caractéristiques cellulaires plus « normales », moins mobiles, au bord de la tumeur. Tous les changements n’ont pas pu être renversés—en particulier le renforcement énergétique induit par l’hormone—mais le schéma global montrait que le losartan atténue des étapes clés rendant ces tumeurs plus agressives.

Qu’est‑ce que cela signifie pour les patients

Pris ensemble, ces résultats suggèrent que les cancers de la vessie exprimant fortement AGTR1 exploitent un système de contrôle de la pression artérielle pour devenir plus invasifs et plus difficiles à maîtriser. En bloquant ce récepteur avec le losartan, il pourrait être possible de réduire le risque de récidive ou de progression de telles tumeurs, notamment en association avec les traitements existants. Ce travail souligne également l’intérêt de doser les niveaux d’AGTR1 dans les tumeurs : les patients dont les cancers dépendent fortement de cette voie pourraient tirer le plus grand bénéfice du repositionnement d’un antihypertenseur familier et relativement peu coûteux comme adjonction à leur prise en charge oncologique.

Citation: Yamanaka, R., Miura, K., Yamasaki, N. et al. Angiotensin II type 1 receptor signaling promotes bladder cancer progression and its inhibition by Losartan. Hypertens Res 49, 1480–1494 (2026). https://doi.org/10.1038/s41440-025-02535-y

Mots-clés: cancer de la vessie, récepteur de l’angiotensine, losartan, repositionnement de médicaments, invasion tumorale