Fréquences de population des gènes pharmacogénétiques liés aux thiopurines chez des individus sains du Kosovo

Pourquoi nos gènes comptent pour des médicaments courants

Beaucoup de personnes prennent des médicaments qui fonctionnent bien chez certains mais entraînent des effets indésirables graves chez d’autres. Cette étude examine comment de petites différences d’ADN chez des adultes sains du Kosovo peuvent modifier la façon dont leur organisme traite un groupe de médicaments appelés thiopurines. Ces médicaments sont largement utilisés pour la leucémie infantile, les maladies inflammatoires de l’intestin, les affections auto-immunes et après des greffes d’organes. Connaître la fréquence de certains variants génétiques dans un pays peut aider les médecins à choisir des doses plus sûres et à éviter des réactions dangereuses avant même le début du traitement.

Des médicaments qui demandent une approche personnalisée

Les thiopurines sont d’abord des substances inactives qui doivent être transformées à l’intérieur de nos cellules avant de pouvoir lutter contre la maladie. En chemin, plusieurs enzymes agissent comme de petits ouvriers, activant ou désactivant le médicament ou le dirigeant vers des sous-produits utiles ou nocifs. Si les gènes qui contrôlent ces enzymes diffèrent d’une personne à l’autre, une même dose peut être soit trop faible soit trop forte. Pour les thiopurines, des recherches antérieures ont identifié plusieurs gènes clés : TPMT et NUDT15, déjà utilisés en clinique pour guider le dosage, et d’autres — PACSIN2, ITPA et MTHFR — qui peuvent aussi influencer bénéfices et risques.

Prendre le pouls de l’ADN d’une nation

Pour évaluer la fréquence de ces différences génétiques au Kosovo, les chercheurs ont analysé des échantillons de sang de 299 donneurs volontaires en bonne santé venus de tout le pays, majoritairement d’origine kosovare. Ils ont isolé l’ADN et utilisé des outils de laboratoire standard pour lire des positions sélectionnées du génome où des variants importants sont connus pour se produire. Pour TPMT, PACSIN2, ITPA et MTHFR, ils ont employé des tests ciblés cherchant des modifications d’une seule lettre de l’ADN. Pour NUDT15, ils sont allés plus loin en séquençant des segments clés du gène, ce qui leur a permis de repérer plusieurs variants simultanément. Ils ont ensuite comparé la fréquence de chaque variant au Kosovo avec de larges bases de données génétiques mondiales et européennes.

Ce que le dépistage génétique a révélé

L’étude a montré que certains variants liés aux thiopurines sont présents au Kosovo à des niveaux similaires au reste de l’Europe, tandis que d’autres se distinguent. Les variants de risque TPMT les plus reconnus, qui peuvent fortement augmenter le risque de toxicité sanguine si les thiopurines sont administrées à pleine dose, étaient relativement rares dans ce groupe. Les variants de NUDT15, qui affectent aussi le métabolisme des médicaments, apparaissaient à des niveaux modestes comparables à d’autres populations européennes. En revanche, un variant du gène ITPA, associé à des effets indésirables, était moins fréquent au Kosovo que dans les moyennes mondiales et européennes, tandis qu’un variant de PACSIN2, un gène susceptible d’influencer la toxicité digestive et sanguine, était un peu plus fréquent. Le constat le plus marquant fut une modification courante du gène MTHFR, qui joue un rôle central dans l’utilisation de la folate (vitamine B9) par l’organisme. Près de la moitié des copies du gène MTHFR dans cette étude portaient ce variant — bien plus que les taux européens habituels.

Conséquences pour la santé au-delà d’un seul médicament

La fréquence exceptionnellement élevée du variant MTHFR au Kosovo peut avoir des conséquences qui dépassent le simple dosage des thiopurines. Cette modification génétique peut réduire l’activité de l’enzyme MTHFR, ce qui peut à son tour altérer les niveaux d’homocystéine, une molécule liée à la santé cardiovasculaire, et accroître le risque de certains défauts congénitaux lorsque l’apport en folate est faible. Dans le contexte des thiopurines, une activité réduite de MTHFR pourrait modifier l’équilibre des réactions chimiques qui déterminent la quantité de médicament activé ou dégradé, augmentant possiblement la sensibilité au traitement pour certains patients. Les auteurs suggèrent qu’en plus de considérer un ajustement posologique guidé par le génotype pour les thiopurines, les responsables de santé publique au Kosovo devraient prêter une attention particulière à la nutrition en folates, en particulier pour les femmes enceintes ou susceptibles de le devenir.

De la carte génétique à des traitements plus sûrs

Pour un non-spécialiste, la conclusion est que les personnes au Kosovo, comme partout ailleurs, portent un mélange distinct de variants génétiques pouvant modifier leur réponse à des médicaments puissants. Cette étude fournit une première carte détaillée de plusieurs de ces variants liés à la thérapie par thiopurines, indiquant lesquels sont suffisamment fréquents pour avoir un impact en pratique médicale courante. Munis de ces informations, les médecins et autorités sanitaires peuvent progresser vers des tests génétiques systématiques avant la prescription de thiopurines, établir des doses initiales plus sûres et identifier des individus nécessitant une surveillance plus étroite ou des traitements alternatifs. À long terme, ce type de connaissance génétique spécifique à une population peut transformer une prescription par essai-erreur en des soins plus précis et prévisibles.

Citation: Pasha, F., Urbančič, D., Gosheva, G. et al. Population frequencies of thiopurine-related pharmacogenes in healthy individuals from Kosovo. Hum Genome Var 13, 3 (2026). https://doi.org/10.1038/s41439-026-00337-3

Mots-clés: pharmacogénomique, thiopurines, TPMT, NUDT15, MTHFR