O-GlcNAcylation de YAP1 favorise la lésion d’ischémie–reperfusion des greffes pulmonaires en se liant au facteur de transcription HIF1α et en activant l’autophagie et la mitophagie

Pourquoi cela importe pour les patients greffés des poumons

La transplantation pulmonaire peut offrir une seconde chance de vie aux personnes atteintes de maladies pulmonaires sévères, mais le poumon nouvellement greffé subit souvent une vague de dommages lorsque la circulation sanguine est interrompue puis rétablie. Cette lésion dite d’ischémie–reperfusion peut laisser les patients avec des poumons fragiles, de longs séjours en soins intensifs et des résultats à long terme moins bons. L’étude à l’origine de cet article révèle une chaîne d’événements moléculaires cachée dans les cellules pulmonaires qui contribue à cette lésion précoce, et met en lumière de nouvelles cibles médicamenteuses susceptibles, un jour, de rendre les greffes pulmonaires plus sûres et plus efficaces.

Une réaction en chaîne déclenchée par le manque d’oxygène

Pendant une transplantation, le poumon donneur est temporairement privé de sang et d’oxygène, puis soudain ré-exposé lorsqu’il est reconnecté à la circulation du receveur. Les chercheurs ont modélisé cette interruption–reprise de l’apport en oxygène dans des cellules pulmonaires et des cellules de l’endothélium vasculaire en laboratoire, ainsi que dans un système de transplantation pulmonaire chez le rat. Ils ont observé que ce stress activait fortement un système de contrôle de la croissance et de la survie intracellulaire appelé voie Hippo–YAP. Lorsqu’elle est activée, la protéine YAP1 migre vers le noyau et s’associe à d’autres facteurs pour activer ou réprimer de nombreux gènes. Dans cette étude, l’hypoxie suivie de la réoxygénation a rendu YAP1 et ses gènes partenaires beaucoup plus actifs, et cette montée en puissance était étroitement liée à la mort cellulaire et à la libération de molécules inflammatoires qui peuvent enflammer et fragiliser le poumon greffé.

Un « nettoyage » interne qui dépasse les bornes

Les cellules dépendent d’un système interne de « nettoyage » appelé autophagie pour dégrader et recycler les composants usés, et d’une version plus ciblée, la mitophagie, pour éliminer les mitochondries endommagées, ces petites centrales énergétiques de la cellule. À dose modérée, ces mécanismes aident les cellules à faire face au stress. Ici, l’équipe a constaté qu’après la coupure puis le rétablissement de l’oxygène, l’autophagie et la mitophagie étaient fortement augmentées dans les cellules pulmonaires et dans les poumons greffés. Au microscope, ils ont observé davantage de vésicules de recyclage et des signes d’enveloppement et de digestion des mitochondries. Parallèlement, les animaux présentaient des oedèmes et des lésions structurelles du tissu pulmonaire, ainsi qu’un accroissement des cellules en voie de mort programmée. Cela suggère que, dans le contexte de la greffe, la machinerie d’auto-nettoyage est poussée à l’excès et commence à contribuer à la lésion plutôt qu’à la protection.

Une étiquette sucrée qui modifie le comportement des protéines

Les scientifiques se sont ensuite demandé pourquoi YAP1 devenait si délétère dans ces conditions. Ils se sont focalisés sur une petite étiquette à base de sucre appelée O-GlcNAc qui peut être ajoutée à de nombreuses protéines et modifier leur comportement. Cette étiquette est ajoutée par une enzyme nommée OGT. Ils ont découvert que la privation d’oxygène puis sa restauration augmentaient à la fois le marquage général O-GlcNAc dans les cellules et, plus spécifiquement, le marquage de YAP1. Quand YAP1 portait cette étiquette sucrée, il se liait plus fortement à une autre protéine clé détectrice d’oxygène, HIF1α, qui aide normalement les cellules à s’adapter au faible taux d’oxygène en activant des gènes protecteurs. Par des tests biochimiques, l’équipe a montré que YAP1 marqué recrutait HIF1α sur des régions d’ADN contrôlant des gènes qui pilotent l’autophagie et la mitophagie, augmentant ainsi leur activité et amplifiant encore les réponses de recyclage et de stress cellulaire.

Éteindre la boucle dommageable

Pour tester si cette voie pouvait être maîtrisée, les chercheurs ont utilisé des outils génétiques pour réduire soit YAP1 lui-même, soit OGT, l’enzyme qui ajoute l’étiquette sucrée. Dans des modèles cellulaires, la diminution de YAP1 a affaibli l’activation de la voie de stress, réduit l’autophagie et la mitophagie excessives, et diminué la mort cellulaire après la réoxygénation. Dans des poumons de rats transplantés, l’inhibition de YAP1 ou d’OGT a réduit les oedèmes tissulaires, abaissé les marqueurs d’auto-digestion et de dégradation mitochondriale, et laissé moins de cellules en mort programmée. Fait important, le blocage d’OGT a aussi diminué le marquage O-GlcNAc de YAP1 et sa capacité à recruter HIF1α sur des gènes liés à l’autophagie, affaiblissant directement la boucle nocive découverte par l’équipe.

Ce que cela signifie pour les greffes futures

Pris ensemble, les résultats montrent qu’un petit marquage chimique sur la protéine YAP1 peut transformer un réseau normal de réponse au stress en un moteur de lésions pulmonaires après transplantation. En aidant YAP1 à s’accrocher au capteur d’oxygène HIF1α et à suractiver l’auto-digestion cellulaire au-delà de niveaux sains, cette étiquette favorise oedème, dommages structurels et perte cellulaire dans le nouveau poumon. Ces résultats suggèrent que des médicaments visant à atténuer l’activité de YAP1, à bloquer son marquage sucré par OGT, ou à moduler finement l’autophagie et la mitophagie pourraient offrir de nouvelles façons de protéger les poumons greffés contre les lésions précoces, améliorant à la fois la survie et la qualité de vie des receveurs.

Citation: Dai, S., Wan, X., Xia, L. et al. O-GlcNAcylation of YAP1 promotes lung transplant ischemia-reperfusion injury via binding to HIF1α transcription factor and activating autophagy and mitophagy. Cell Death Dis 17, 311 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08548-w

Mots-clés: transplantation pulmonaire, lésion d’ischémie–reperfusion, YAP1, autophagie, mitophagie