Cohortes d’extension dans les essais oncologiques de phase 1 : revue systématique de leur conception, mise en œuvre et résultats

Pourquoi cela compte pour les personnes atteintes de cancer

Lorsque qu’un nouveau médicament anticancéreux est testé pour la première fois chez l’être humain, les essais précoces peuvent fortement déterminer la rapidité avec laquelle ce traitement atteint les patients — ou s’il progresse du tout. Cet article examine une caractéristique moderne de ces essais précoces, appelée « cohortes d’extension », et pose une question simple aux conséquences importantes : utilisons‑nous ces grands groupes précoces de patients de manière claire, prudente et utile ?

Comment les essais précoces en oncologie ont évolué

Les essais de phase 1 en oncologie étaient autrefois de petite taille et axés principalement sur la sécurité — trouver une dose que les patients pouvaient tolérer avant de passer à des études plus larges. Au cours de la dernière décennie cependant, les chercheurs ont commencé à ajouter des groupes supplémentaires de patients à la dose choisie, connus sous le nom de cohortes d’extension. Ces groupes peuvent être assez larges, parfois proches de la taille d’essais de phase 2 traditionnels. L’objectif est d’apprendre simultanément sur la sécurité et les premiers signes d’efficacité, et dans certains cas de soutenir des autorisations plus rapides de médicaments pour les personnes atteintes de cancers menaçant le pronostic vital.

Ce que cette revue cherchait à découvrir

Les auteurs ont examiné systématiquement 479 essais de phase 1 chez l’adulte comportant des cohortes d’extension, publiés entre 2019 et 2023. Ensemble, ces études ont recruté près de 19 000 patients dans leurs phases d’extension, une étude typique incluant environ 27 patients de ce type. La plupart des essais étaient conduits dans de nombreux hôpitaux et soutenus par l’industrie, et beaucoup testaient des médicaments ciblés modernes, des traitements basés sur l’immunité ou des conjugués anticorps‑médicament — des anticorps qui délivrent une charge toxique directement aux cellules cancéreuses. L’équipe a consigné pourquoi des cohortes d’extension avaient été ajoutées, combien de patients elles incluaient, quels types de cancers et de médicaments étaient impliqués, et à quelle fréquence une véritable réduction tumorale était observée.

Comment les cohortes d’extension sont utilisées

Un peu plus de la moitié seulement des essais ont clairement indiqué pourquoi ils ajoutaient une cohorte d’extension, malgré le fait que ces groupes supplémentaires impliquaient souvent de nombreux patients. Lorsque des raisons étaient fournies, elles incluaient le plus souvent des vérifications de sécurité et des signes précoces d’efficacité, et moins souvent un affinage rigoureux de la dose ou des études détaillées du comportement du médicament dans l’organisme. Moins d’un essai sur quatre fournissait une justification statistique du nombre de patients nécessaires pour la phase d’extension. Malgré ces faiblesses de planification, presque tous les essais rapportaient si les tumeurs avaient régressé ou cessé de croître, et environ la moitié séparait clairement les résultats de la phase initiale de recherche de dose et ceux des groupes d’extension ultérieurs.

Ce que disent les résultats sur les nouveaux traitements

Sur l’ensemble des études, les réponses tumorales étaient suffisamment fréquentes pour être significatives, mais variaient largement. Pour les tumeurs solides, environ un patient sur cinq dans ces cohortes précoces a vu sa tumeur diminuer, tandis que près de la moitié des patients atteints de cancers du sang l’ont fait. Certains types de médicaments se distinguaient : les conjugués anticorps‑médicament présentaient des taux de réponse et de contrôle de la maladie particulièrement élevés. Les essais qui testaient des combinaisons médicamenteuses, se concentraient sur les hémopathies ou soutenaient la taille de leurs cohortes d’extension par un plan statistique formel avaient tendance à observer des taux de réponse plus élevés. Fait quelque peu surprenant, les essais n’incluant pas de médicaments à base d’immunothérapie affichaient de meilleurs chiffres de réponse, ce qui peut refléter la performance inégale des nouvelles stratégies immunitaires lorsqu’il manque des biomarqueurs biologiques fiables.

Pourquoi une planification plus claire profite aux patients

Bien que les cohortes d’extension aient commencé comme de petits ajouts pour confirmer la sécurité, elles sont devenues des composantes grandes et complexes des essais précoces en oncologie qui influencent fortement la progression d’un médicament. Pourtant, les objectifs sont souvent vagues et les tailles d’échantillon ne sont pas toujours justifiées. Les auteurs soutiennent qu’une meilleure planification — énoncer clairement les objectifs, expliquer pourquoi un certain nombre de patients est nécessaire, et rapporter séparément les résultats des phases initiale et d’extension — peut à la fois protéger les participants d’une exposition à des traitements faibles ou nocifs et rendre les résultats plus fiables. Pour les patients et les associations de patients, le message principal est que des cohortes d’extension bien conçues peuvent accélérer l’avancement des médicaments prometteurs vers des essais ultérieurs et une utilisation réelle, mais seulement si elles reposent sur des plans transparents et rigoureux plutôt que sur des hypothèses optimistes non étayées.

Citation: Herrero Colomina, J., Hu, X., Dinizulu, H. et al. Expansion cohorts in phase 1 oncology trials: a systematic review of their design, implementation and outcomes. Br J Cancer 134, 1131–1137 (2026). https://doi.org/10.1038/s41416-025-03334-5

Mots-clés: essais oncologiques de phase 1, cohortes d’extension, développement précoce de médicaments, taux de réponse en oncologie, qualité de la conception des essais