Contexte immunitaire tumoral et échappement immunitaire dans les cancers colorectaux instables par microsatellites sporadiques et associés au syndrome de Lynch

Pourquoi c’est important pour les patients atteints de cancer

L’immunothérapie a transformé le pronostic de nombreuses personnes atteintes d’un cancer colorectal, mais elle ne profite pas à tout le monde. Cette étude pose une question essentielle : pourquoi certains tumeurs qui, en théorie, devraient être très visibles par le système immunitaire parviennent-elles néanmoins à y échapper ? En comparant deux types de cancers du côlon génétiquement instables — ceux liés au syndrome de Lynch héréditaire et ceux qui apparaissent de manière sporadique — les chercheurs mettent en lumière des différences importantes dans la façon dont les cellules immunitaires entourent, attaquent ou parfois protègent ces tumeurs.

Deux voies pour aboutir au même type de tumeur

Les cancers colorectaux instables par microsatellites (MSI) présentent un grand nombre d’erreurs d’ADN, qui génèrent des protéines anormales pouvant servir de signaux pour le système immunitaire. Ces tumeurs peuvent apparaître soit en raison de défauts héréditaires dans la réparation de l’ADN (syndrome de Lynch), soit en raison de modifications qui se produisent uniquement dans la tumeur elle‑même (cancers MSI sporadiques). Bien que les deux types de tumeurs se ressemblent au microscope, leur environnement immunitaire — et éventuellement leur réponse au traitement — ne sont pas identiques. L’équipe a rassemblé 43 cancers colorectaux MSI de patients finlandais, comprenant des cas associés au Lynch et des cas sporadiques, et les a analysés par coloration tissulaire, séquençage du génome entier et séquençage de l’ARN pour cartographier en détail quelles cellules immunitaires étaient présentes et comment les tumeurs évitaient d’être détruites.

Combien de cellules immunitaires se présentent

Les chercheurs se sont d’abord concentrés sur les cellules T, les « assassins » ciblés du système immunitaire. Ils ont mesuré un score immunitaire établi qui combine la densité des cellules T totales et des cellules T cytotoxiques au centre et au bord invasif de chaque tumeur. Comme prévu, les tumeurs MSI présentaient globalement des scores plus élevés que les cancers colorectaux plus classiques, reflétant leur capacité accrue à attirer les cellules T. Mais en examinant le groupe MSI plus finement, un schéma clair est apparu : toutes les tumeurs liées au syndrome de Lynch présentaient un score immunitaire élevé, tandis que les tumeurs MSI sporadiques se répartissaient à peu près à parts égales entre scores élevés et faibles. En d’autres termes, les cancers MSI d’origine héréditaire attiraient presque toujours d’importantes armées de cellules T, alors que les cancers MSI sporadiques étaient plus variables, certains paraissant relativement « froids » vis‑à‑vis du système immunitaire.

Cellules auxiliaires amicales et hostiles

Ensuite, l’étude s’est intéressée aux cellules myéloïdes — des cellules immunitaires innées telles que les macrophages et les neutrophiles qui peuvent soit aider les cellules T à lutter contre le cancer, soit, paradoxalement, protéger les tumeurs. Grâce à des colorations multiplexe marquant plusieurs protéines simultanément, les auteurs ont classé les macrophages en deux grandes « saveurs » : les cellules de type M1, qui soutiennent l’inflammation et l’élimination tumorale, et les cellules de type M2, plutôt apaisantes, impliquées dans la cicatrisation et souvent favorables à la tumeur. Tant les tumeurs MSI liées au Lynch que les tumeurs sporadiques contenaient de nombreuses cellules myéloïdes, mais les tumeurs sporadiques se distinguaient par une plus grande proportion de macrophages de type M2, en particulier dans le tissu de soutien au niveau du bord invasif de la tumeur. Dans cette région, les cellules de type M2 dépassaient même en nombre les cellules de type M1 dans les tumeurs sporadiques. Au sein du groupe sporadique, les tumeurs avec des scores élevés de cellules T présentaient aussi davantage de macrophages de type M1, tandis que les niveaux de M2 restaient élevés indépendamment — laissant entendre que l’équilibre entre ces deux types de macrophages peut contribuer à déterminer si les cellules T peuvent mener une attaque efficace.

Astuces génétiques et diversité tumorale

Pour comprendre pourquoi certaines tumeurs MSI échappent au système immunitaire, les chercheurs ont examiné les altérations génétiques qui affectent la présentation des antigènes tumoraux aux cellules immunitaires et l’activation des « freins » du système immunitaire. Tant les cancers MSI liés au Lynch que les sporadiques portaient fréquemment des mutations dans des composants clés du mécanisme de présentation des antigènes, mais seules des différences subtiles séparaient les deux groupes. Plus frappantes étaient les différences dans les signaux de « points de contrôle » immunitaires. Les tumeurs sporadiques exprimaient des niveaux plus élevés de PD‑L2 et de CD40L, des molécules capables de moduler le comportement des cellules immunitaires et de plus en plus étudiées comme cibles pharmacologiques en association avec les inhibiteurs de points de contrôle existants. L’équipe a également évalué le nombre potentiel de néoantigènes par tumeur et la mesure dans laquelle les tumeurs étaient génétiquement uniformes ou mélangées (clonales vs hétérogènes). De manière surprenante, une charge prédite de néoantigènes plus élevée ne se traduisait pas par plus de cellules T. À l’inverse, les tumeurs plus génétiquement diversifiées — en particulier les cancers MSI sporadiques — avaient tendance à porter davantage de néoantigènes mais présentaient aussi des profils, comme une présence réduite de neutrophiles, suggérant que le système immunitaire n’exploitait pas pleinement ces cibles.

Ce que cela signifie pour les traitements futurs

Globalement, l’étude décrit les cancers colorectaux MSI associés au Lynch comme des tumeurs constamment « chaudes » riches en cellules T, tandis que les cancers MSI sporadiques forment un groupe plus hétérogène, certains étant fortement infiltrés et d’autres protégés par des macrophages immunosuppresseurs et une expression accrue de certaines molécules de point de contrôle. Parallèlement, les tumeurs sporadiques présentent plus souvent une grande diversité génétique et une forte charge de néoantigènes répartis entre différents sous‑clones tumoraux, un schéma que des travaux antérieurs suggèrent pouvoir réduire l’efficacité des réponses T. Pour les patients, ces résultats aident à expliquer pourquoi toutes les tumeurs MSI colorectales ne répondent pas de la même façon à l’immunothérapie, malgré un taux de mutation élevé partagé. Ils indiquent aussi des stratégies nouvelles, telles que des médicaments reprogrammant ou éliminant les macrophages de type M2 ou des thérapies ciblant des points de contrôle additionnels comme PD‑L2 et CD40L, qui pourraient être particulièrement pertinentes pour les tumeurs MSI sporadiques. En adaptant mieux les approches thérapeutiques au paysage immunitaire propre à chaque tumeur, les cliniciens pourraient améliorer et personnaliser les résultats de l’immunothérapie dans le cancer colorectal.

Citation: Martin, S., Elomaa, H., Väyrynen, J.P. et al. Tumour immune contexture and immune evasion in sporadic and Lynch syndrome-associated microsatellite unstable colorectal cancers. Br J Cancer 134, 1019–1030 (2026). https://doi.org/10.1038/s41416-025-03302-z

Mots-clés: cancer colorectal instable par microsatellites, syndrome de Lynch, <keyword>macrophages associés à la tumeur, immunothérapie du cancer