SHANK3 et bêta-synucléine : nouveaux biomarqueurs sanguins pour le syndrome de Phelan-McDermid : étude pilote

Pourquoi cette recherche compte pour les familles

Le syndrome de Phelan-McDermid est une maladie génétique rare qui entraîne souvent une déficience intellectuelle, des traits proches de l’autisme et des troubles sévères de la parole. Alors que de nouveaux traitements expérimentaux sont en cours de développement, les médecins ont un besoin urgent de tests simples et répétables capables d’indiquer si ces thérapies agissent sur la biologie sous-jacente du trouble. Cette étude explore si un prélèvement sanguin routinier pourrait offrir une telle « fenêtre sur le cerveau » en suivant deux protéines liées aux connexions entre neurones.

Une affection rare avec de grandes difficultés de communication

Le syndrome de Phelan-McDermid est généralement causé par une atteinte d’un gène appelé SHANK3, situé sur le chromosome 22. SHANK3 contribue à organiser les points de contact par lesquels les neurones communiquent. Lorsque l’une des deux copies de ce gène est absente ou défectueuse, de nombreuses personnes présentent une hypotonie à la naissance, des retards de marche et de langage, une déficience intellectuelle, des crises épileptiques et des comportements relevant du spectre autistique. Les tests génétiques peuvent confirmer le diagnostic, mais une fois cette étiquette posée, les familles et les cliniciens manquent encore d’outils pour prédire l’évolution des symptômes ou pour mesurer si un traitement produit un effet biologique réel.

À la recherche d’indices dans un simple prélèvement sanguin

Les chercheurs se sont concentrés sur deux protéines susceptibles d’être détectées dans le sang. La première est SHANK3 lui‑même, mesuré dans un type de globules blancs appelés cellules mononucléées du sang périphérique. La seconde est la bêta-synucléine, une protéine présente aux synapses qui peut fuir dans le sang et refléter l’état de fonctionnement des synapses. L’équipe a d’abord utilisé des souris dépourvues de Shank3 pour montrer que ces marqueurs peuvent effectivement être détectés dans le sang et que les tests distinguent clairement les animaux normaux de ceux porteurs du défaut génétique. Ils ont ensuite prélevé des échantillons sanguins chez 23 personnes atteintes du syndrome de Phelan-McDermid et chez un groupe de volontaires sains pour comparaison.

Deux signaux sanguins qui suivent le syndrome

Chez les personnes atteintes du syndrome de Phelan-McDermid, les niveaux de SHANK3 dans les globules blancs étaient en moyenne environ trois quarts inférieurs à ceux des témoins, ce qui correspond à l’idée qu’il ne reste qu’une seule copie fonctionnelle du gène. Cette réduction était cohérente à travers différents sous‑types génétiques affectant SHANK3 et ne s’expliquait ni par l’âge, ni par le sexe, ni par des modifications générales de la composition des cellules immunitaires. Fait important, parmi les personnes atteintes, celles ayant perdu des compétences précédemment acquises (phénomène appelé régression développementale) présentaient des niveaux de SHANK3 particulièrement bas, ce qui suggère un lien avec des formes cliniques plus sévères. Parallèlement, la bêta-synucléine dans la partie liquide du sang (plasma) était plus élevée dans le groupe atteint du syndrome que chez les témoins. Les personnes incapables de parler ou n’utilisant que des mots isolés avaient des niveaux de bêta-synucléine particulièrement élevés, tandis que celles qui parlaient en phrases montraient des niveaux plus faibles, indiquant une corrélation avec la capacité d’expression orale.

Tester la réactivité au traitement dans un modèle murin

Pour vérifier si ces marqueurs pouvaient aussi répondre à une thérapie, l’équipe est retournée au modèle murin Shank3. Ils ont traité les souris avec un composé qui augmente l’activité d’un récepteur cérébral (mGlu5) et qui avait auparavant montré une amélioration de certains problèmes liés à Shank3 chez l’animal. Après dix jours de traitement, les niveaux de bêta-synucléine dans le sang des souris déficientes en Shank3 ont chuté vers la normale, tandis que les souris saines traitées n’affichaient pas de changement significatif. Ce schéma suggère que la bêta-synucléine n’est pas seulement modifiée par l’état génétique, mais peut aussi évoluer en réponse à une intervention ciblée, une exigence clé pour un biomarqueur de suivi de traitement utile.

Ce que cela pourrait signifier pour les soins futurs

Cette étude pilote indique qu’un prélèvement sanguin standard peut fournir deux indicateurs complémentaires pour le syndrome de Phelan-McDermid. La diminution de SHANK3 dans les globules blancs reflète le problème génétique central et semble liée au fait qu’une personne ait subi une perte développementale de compétences, ce qui en fait un candidat prometteur pour suivre l’engagement d’un traitement vis‑à‑vis de sa cible. L’augmentation de la bêta-synucléine dans le plasma reflète un stress lié aux synapses et se corrèle avec les difficultés d’expression orale, et chez la souris elle tend vers la normale sous un médicament modulant une voie cérébrale apparentée. Ensemble, ces résultats posent les bases initiales de tests sanguins simples qui pourraient un jour aider les médecins à suivre la progression de la maladie et à mesurer objectivement l’impact de nouvelles thérapies, en particulier à mesure que des cohortes plus larges et plus jeunes seront étudiées sur la durée.

Citation: Pagano, J., Perez Arevalo, A., Nosanova, A. et al. SHANK3 and beta-synuclein are novel blood-based biomarkers for the Phelan-McDermid Syndrome: a pilot study. Transl Psychiatry 16, 201 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03932-8

Mots-clés: syndrome de Phelan-McDermid, SHANK3, bêta-synucléine, biomarqueurs sanguins, trouble du spectre autistique