Contributions des variantes courantes et rares à l’arrêt du traitement stimulant dans le TDAH

Pourquoi certaines personnes arrêtent tôt les médicaments contre le TDAH

Les médicaments stimulants comme le méthylphénidate peuvent changer la vie de nombreuses personnes atteintes de trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH). Pourtant, un nombre frappant de patients cessent de les prendre dans la première année, parfois après seulement quelques ordonnances. Cette étude pose une question simple mais importante : nos gènes influencent-ils qui poursuit le traitement stimulant et qui l’interrompt précocement ? Comprendre cela pourrait, à terme, aider les médecins à adapter le traitement et le soutien aux besoins de chaque personne.

Qui a été étudié et ce qui a été mesuré

Les chercheurs ont utilisé les registres nationaux danois de santé et d’ordonnances ainsi que des données génétiques de plus de 18 000 personnes atteintes de TDAH ayant commencé un traitement stimulant dans l’enfance, l’adolescence ou l’âge adulte. Ils ont défini « arrêt précoce » comme l’absence d’une nouvelle ordonnance pendant au moins six mois au cours de la première année après le début du traitement. Environ 4 personnes sur 10 répondaient à cette définition, et l’arrêt était plus fréquent chez les adolescents plus âgés et les adultes que chez les enfants. Parce que l’étude associait les ordonnances aux informations ADN, l’équipe a pu vérifier si certains profils génétiques étaient plus fréquents chez ceux qui arrêtaient que chez ceux qui poursuivaient.

Petits signaux génétiques dans des variations d’ADN communes

D’abord, l’équipe a examiné des millions de variantes d’ADN communes réparties dans le génome. Ils ont estimé dans quelle mesure ces variantes, prises globalement, expliquaient les différences d’arrêt du traitement. La réponse est : une contribution modeste mais réelle. Les variantes communes représentaient environ 6 % de la variation d’arrêt précoce dans l’ensemble, avec des valeurs légèrement supérieures chez les adolescents et les adultes que chez les enfants. Un balayage du génome a identifié une région chez les enfants, dans un gène appelé SLC5A12, qui a atteint le seuil statistique habituel pour une découverte, mais aucun autre point chaud unique et robuste n’est apparu. Ce schéma suggère que de nombreux effets génétiques très faibles, plutôt que quelques effets puissants, poussent les personnes à continuer ou à interrompre les stimulants.

Risque génétique pour d’autres caractéristiques et lien avec l’arrêt

Les auteurs se sont ensuite intéressés aux « scores polygéniques » — des mesures résumées qui combinent les effets de nombreuses variantes communes liées à un trait particulier, comme la dépression, la schizophrénie, l’intelligence, le poids corporel ou le niveau d’études. Dix des 36 scores montraient des liens fiables avec l’arrêt des stimulants. Les personnes présentant une charge génétique plus élevée pour plusieurs troubles psychiatriques avaient tendance à interrompre plus souvent, quel que soit l’âge. En revanche, des prédispositions génétiques à un niveau d’études et à une intelligence plus élevés étaient associées à des taux d’arrêt plus faibles chez les adolescents plus âgés et les adultes, mais pas chez les jeunes enfants, où la tendance pouvait même s’inverser. Une plus forte prédisposition génétique à un indice de masse corporelle plus élevé était liée à une probabilité moindre d’arrêter, surtout chez les enfants, possiblement parce que les effets secondaires liés à la perte de poids sont moins problématiques pour les personnes prédisposées à un poids plus élevé.

Variantes génétiques rares et gènes liés à la dopamine

Au‑delà des variantes communes, l’équipe a examiné des modifications rares et perturbatrices dans les gènes codant des protéines, en se concentrant sur des ensembles de gènes liés au développement cérébral général, aux cibles des stimulants et au système dopaminergique du cerveau — la principale voie affectée par les stimulants prescrits pour le TDAH. Globalement, il n’y avait pas de lien net entre les variants rares perturbateurs dans des ensembles de gènes larges et l’arrêt du traitement. Toutefois, les personnes ayant arrêté le traitement avaient tendance à présenter moins de modifications perturbatrices dans les gènes de la réponse dopaminergique, en particulier chez les adolescents plus âgés et les adultes. Une interprétation possible est que les individus dont les voies dopaminergiques sont davantage perturbées ont potentiellement plus à gagner des stimulants et sont donc plus susceptibles de poursuivre, bien que cela reste spéculatif et doive être confirmé par des études supplémentaires.

Ce que cela signifie pour les patients et les familles

Pour les personnes vivant avec le TDAH, le message de l’étude est à la fois rassurant et prudent. Les gènes jouent un rôle dans la poursuite du traitement stimulant, mais ce rôle est modeste et réparti sur de nombreuses régions du génome. L’arrêt précoce n’est pas déterminé par un seul gène « tout ou rien » et dépend largement de facteurs du quotidien — effets secondaires, préférences personnelles, influence familiale, stigmatisation et accès aux soins. Les résultats suggèrent que des prédispositions génétiques liées à la santé mentale générale, au poids corporel et aux capacités cognitives peuvent influencer subtilement les trajectoires de traitement, et que ces influences peuvent différer entre enfants et adultes. À long terme, des études génétiques plus vastes pourraient aider à identifier qui nécessitera un suivi rapproché, des médicaments alternatifs ou un soutien supplémentaire pendant les premiers mois critiques du traitement. Pour l’instant, les résultats soulignent l’importance d’un suivi attentif, d’une communication ouverte et d’une prise en charge flexible et centrée sur le patient lors de l’instauration d’un traitement stimulant.

Citation: Thirstrup, J.P., Duan, J., Ribases Haro, M. et al. Common and rare variant contributions to discontinuation of stimulant treatment in ADHD. Transl Psychiatry 16, 144 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03925-7

Mots-clés: adhésion au traitement du TDAH, arrêt des stimulants, pharmacogénomique, risque polygénique, génétique de la dopamine