Expression génique spatiale et anomalies des réseaux fonctionnels dans la sclérose en plaques : explorer l'influence biologique sur la réorganisation fonctionnelle du cerveau

Pourquoi l'« architecture » du cerveau compte dans la sclérose en plaques

La sclérose en plaques (SEP) est surtout connue comme une maladie qui endommage le cerveau et la moelle épinière, mais les examens IRM ont révélé quelque chose de plus subtil : à mesure que les tissus sont lésés, les réseaux de communication du cerveau se réorganisent. Cette étude pose une question plus profonde, qui importe aux patients et à leurs familles : certaines régions cérébrales sont-elles biologiquement « préparées » pour mieux résister ou s'adapter à la SEP que d'autres ? En combinant des images cérébrales de centaines de personnes atteintes de SEP avec des cartes détaillées de l'activité génique issues de cerveaux de donneurs sains, les chercheurs explorent comment notre biologie sous-jacente peut déterminer quels nœuds du réseau peinent, lesquels compensent, et comment cela se relie aux troubles cognitifs observés dans la SEP.

Observer le trafic cérébral au repos

L'équipe a étudié 558 personnes atteintes de SEP et 214 volontaires sains, tous scannés en IRM en restant simplement au repos, les yeux fermés. Plutôt que de se concentrer sur des points isolés, ils ont analysé la force de connexion de chaque petite région de matière grise avec toutes les autres, une mesure appelée « centralité » qui reflète l'importance de chaque région comme nœud de trafic. Ils ont ensuite comparé ces cartes de connexion entre les personnes atteintes de SEP et les volontaires sains, et entre des sous-groupes de SEP : formes rémittentes versus progressives, et fonctions cognitives préservées versus altérées. Cela a fourni une image détaillée des réseaux qui deviennent des nœuds hyperactifs et de ceux qui s'affaiblissent au fur et à mesure de l'évolution de la SEP.

Des nœuds cérébraux qui travaillent en heures supplémentaires

Dans l'ensemble du groupe SEP, des régions appartenant au réseau en mode par défaut (« default mode ») — des zones actives lors de la pensée tournée vers l'intérieur, comme le précuneus et le cortex orbitofrontal — présentaient une centralité plus élevée que chez les volontaires sains. En revanche, des parties du réseau de saillance, qui aide le cerveau à basculer entre les tâches et à traiter les événements importants, ainsi que des régions du cervelet, essentielles à la coordination et au timing, montraient une centralité réduite. Ces décalages étaient encore plus marqués chez les personnes atteintes de SEP progressive, qui présentaient des nœuds du mode par défaut et du cervelet particulièrement forts et des nœuds du réseau de saillance et des noyaux gris profonds plus faibles. Les patients cognitivement déficits montraient un schéma similaire, avec un comportement en nœud renforcé dans les zones du mode par défaut et les lobes temporaux internes liés à la mémoire, tandis que certaines structures motrices et profondes perdaient des connexions.

Motifs moléculaires cachés derrière les cartes

Pour comprendre pourquoi des régions spécifiques évoluaient ainsi, les chercheurs se sont tournés vers l'Allen Human Brain Atlas, une vaste bibliothèque d'activité génique mesurée dans des milliers de petits échantillons cérébraux de donneurs sains. Pour chaque région où la centralité différait dans la SEP, ils ont demandé : quels gènes y sont normalement plus ou moins actifs ? Les régions qui devenaient hyperconnectées dans la SEP étaient enrichies en gènes liés à l'atténuation de l'inflammation, à la réparation des dommages et au maintien de la santé des vaisseaux sanguins et des neurones. Dans la SEP progressive, les nœuds surconnectés correspondaient aussi à des gènes impliqués dans le contrôle épigénétique (la façon dont l'environnement module l'activité génique) et la production d'énergie mitochondriale, suggérant que des nœuds gourmands en énergie et dotés d'un contrôle génique flexible pourraient mieux résister au stress chronique. À l'inverse, les régions qui perdaient en centralité, comme certaines parties du réseau de saillance et du cervelet, étaient liées à des gènes augmentant la sensibilité aux messagers inflammatoires, ce qui pourrait les rendre plus vulnérables.

Indices sur les troubles cognitifs dans la SEP

Lorsque l'équipe s'est concentrée sur les patients présentant un déficit cognitif mesurable, elle a de nouveau observé une activité plus prononcée en tant que nœuds dans les régions du mode par défaut et les zones temporales liées à la mémoire. Ces changements corrélaient avec une expression de base plus faible de deux gènes dans les cerveaux sains. L'un, DNASE1, aide à dégrader l'ADN en excès lors de la mort cellulaire et du nettoyage ; une activité réduite pourrait entraver l'élimination efficace des débris endommagés et favoriser une inflammation persistante. L'autre, CP, code pour la céruloplasmine, un acteur clé de la gestion du fer. Une expression typiquement plus faible de ce gène dans certains nœuds pourrait limiter l'accumulation locale de fer et, paradoxalement, offrir une certaine protection contre les dommages liés au fer — mais le réseau environnant finit par se surcharger à mesure que la maladie progresse. Ensemble, ces résultats suggèrent que la capacité des régions à gérer les déchets et les métaux peut influencer leur rôle dans la réorganisation cérébrale.

Ce que cela signifie pour les personnes vivant avec la SEP

Les auteurs concluent que la façon dont les réseaux cérébraux se reconfigurent dans la SEP n'est pas aléatoire : elle est en partie façonnée par le motif normal d'expression génique à travers les différentes régions. Les zones naturellement riches en gènes favorisant la réparation, la production d'énergie et la communication sang–cerveau peuvent mieux conserver leur rôle de nœud, même lorsque les dommages s'accumulent, tandis que les régions programmées pour répondre fortement aux signaux inflammatoires peuvent perdre des connexions et devenir des maillons faibles. Pour les personnes atteintes de SEP, ce travail ne modifie pas encore les traitements, mais il offre une feuille de route pour identifier des cibles moléculaires susceptibles de protéger les nœuds vulnérables ou d'alléger une surcharge nocive des réseaux. À long terme, comprendre comment gènes et réseaux interagissent pourrait aider à expliquer pourquoi certains patients demeurent résilients pendant des années tandis que d'autres développent plus tôt un handicap et des problèmes cognitifs, et pourrait orienter des stratégies plus personnalisées pour maintenir les « autoroutes » de la communication cérébrale en bon état de marche.

Citation: Preziosa, P., Azzimonti, M., Storelli, L. et al. Spatial gene expression and functional network abnormalities in multiple sclerosis: exploring biological influence on brain functional reorganization. Transl Psychiatry 16, 137 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03921-x

Mots-clés: sclérose en plaques, réseaux cérébraux, expression génique, IRM fonctionnelle, déclin cognitif