La métabolomique non ciblée par RMN 1H révèle des signatures biochimiques circulantes distinctes entre patients schizophrènes résistants et non résistants au traitement : étude pilote

Pourquoi la chimie sanguine compte dans les psychoses difficiles à traiter

Beaucoup de personnes atteintes de schizophrénie s’améliorent avec les médicaments standards, mais environ un patient sur trois continue de souffrir d’hallucinations, de délires et de troubles de la pensée malgré plusieurs essais médicamenteux. Cette étude examine si des analyses sanguines simples peuvent révéler des différences chimiques cachées entre les patients qui répondent au traitement et ceux qui n’y répondent pas, ouvrant la voie à des soins plus personnalisés et à de nouvelles thérapies.

Deux groupes avec le même diagnostic, mais des trajectoires différentes

Les chercheurs se sont concentrés sur 26 adultes diagnostiqués de schizophrénie et les ont divisés en deux groupes égaux. Un groupe répondait aux antipsychotiques courants, tandis que l’autre présentait une « schizophrénie résistante au traitement », c’est‑à‑dire que leurs symptômes restaient problématiques malgré au moins deux essais médicamenteux adéquats et nécessitaient désormais la clozapine, antipsychotique de dernier recours. En comparant ces deux ensembles de patients, l’équipe visait à dépasser l’analyse des symptômes et des images cérébrales pour chercher des indices dans les molécules circulant dans le sang.

Lire les empreintes chimiques du corps

Pour cela, les scientifiques ont utilisé une technique appelée métabolomique par résonance magnétique nucléaire protonique (RMN 1H), qui peut mesurer des dizaines de petites molécules dans un échantillon de sang simultanément. Ils ont identifié 44 métabolites différents dans le sérum de chaque personne puis ont appliqué des méthodes statistiques avancées pour déterminer si les profils globaux différaient entre les deux groupes. Les « cartes » chimiques obtenues séparaient clairement les patients résistants aux traitements des autres, suggérant que le métabolisme global de ces deux groupes est significativement distinct, bien qu’ils partagent le même diagnostic psychiatrique général.

Acides aminés, signaux cérébraux et membranes cellulaires

Parmi les nombreuses molécules étudiées, plusieurs acides aminés ont retenu l’attention. Les taux de sérine et de proline étaient plus faibles, tandis que la glycine, la glutamine et certains métabolites liés à l’énergie et aux lipides tels que le formiate, la bétaïne et l’acide lactique avaient tendance à être plus élevés chez les patients résistants au traitement. Une analyse des voies métaboliques a montré que ces changements touchent des circuits biologiques clés : le système sérine–glycine qui alimente les récepteurs NMDA au glutamate (importants pour l’apprentissage et la mémoire), et des voies lipidiques impliquées dans la construction et le maintien des membranes cellulaires. En particulier, les altérations de la sérine indiquaient des perturbations du métabolisme des sphingolipides et de la phosphatidyléthanolamine, deux familles lipidiques qui influencent la communication des cellules cérébrales et leurs réponses à l’inflammation.

Relier les molécules sanguines à la cognition et aux symptômes

Étant donné que la sérine et la glycine influencent directement les récepteurs NMDA dans le cerveau, l’équipe a réalisé une mesure plus ciblée par chromatographie liquide haute performance pour distinguer les deux formes miroirs de la sérine, dites L‑sérine et D‑sérine. Les niveaux globaux de ces acides aminés ne différaient pas statistiquement entre les groupes une fois l’âge pris en compte. Cependant, l’examen du comportement et des fonctions cognitives a donné un tableau plus nuancé. Sur l’ensemble des 26 patients, des taux plus élevés de D‑sérine étaient associés à de meilleures capacités exécutives — des compétences comme la planification, la flexibilité mentale et la résolution de problèmes. Dans le sous‑groupe des patients résistants au traitement, un ratio D‑sérine / sérine totale plus élevé corrélait avec de meilleures performances exécutives, et des taux de glycine plus élevés étaient liés à moins de symptômes de « désorganisation », tels que le discours confus et le comportement chaotique. Ces relations n’étaient pas observées chez les patients répondant bien au traitement standard.

Ce que cela pourrait signifier pour la prise en charge future

Bien que cette étude pilote soit de petite taille et ne puisse pas établir de relation causale, elle montre que la schizophrénie résistante au traitement présente une signature métabolique sanguine distincte et met en lumière les voies de la sérine et de la glycine comme des carrefours possibles où le métabolisme systémique, la fonction des récepteurs NMDA et la cognition se rejoignent. Pour le grand public, cela signifie que dans la schizophrénie difficile à traiter, le problème peut ne pas se limiter à la dopamine — cible médicamenteuse classique — mais aussi à des circuits chimiques plus larges qui affectent la manière dont les cellules cérébrales utilisent l’énergie, construisent les membranes et ajustent des récepteurs de signalisation essentiels. Si ces résultats sont confirmés dans des cohortes plus larges, des marqueurs sanguins comme des mesures liées à la sérine pourraient à terme aider les cliniciens à identifier plus tôt les patients à risque et orienter le développement de thérapies visant à moduler ces voies métaboliques pour améliorer à la fois les symptômes et les fonctions cognitives.

Citation: Marino, C., Zhang, S., De Simone, G. et al. Untargeted ¹H NMR-based metabolomics unveils distinct circulating biochemical signatures between treatment-resistant and non-treatment-resistant schizophrenia patients: a pilot study. Transl Psychiatry 16, 108 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03853-6

Mots-clés: schizophrénie, schizophrénie résistante au traitement, métabolomique, voie sérine glycine, récepteur NMDA