L’activation de la signalisation du facteur de croissance nerveuse limite la réponse au lénvatinib dans le carcinome hépatocellulaire

Pourquoi cette histoire de cancer importe

Le cancer du foie est l’un des cancers les plus meurtriers au monde, et même avec des médicaments modernes de nombreux patients cessent de répondre après une période initiale de bénéfice. Cette étude explore pourquoi un médicament largement utilisé, le lénvatinib, perd souvent son efficacité contre les tumeurs hépatiques avancées. Les chercheurs mettent au jour un complice inattendu issu de la biologie des nerfs — le facteur de croissance nerveuse — et montrent comment bloquer ce signal pourrait permettre aux traitements actuels de fonctionner plus longtemps et mieux.

Quand un médicament utile s’essouffle

Le lénvatinib est un comprimé qui ralentit la croissance tumorale en coupant les signaux de croissance et l’apport sanguin. Il est devenu un pilier pour les personnes atteintes de cancers du foie inopérables. Pourtant, la plupart des tumeurs finissent par « apprendre » à coexister avec le médicament, et la survie des patients n’a pas progressé autant qu’espéré. Pour étudier ce problème dans des conditions réalistes, l’équipe a fait pousser des tumeurs hépatiques humaines chez la souris, les a traitées par lénvatinib, puis a transféré à plusieurs reprises les cellules tumorales survivantes entre animaux et boîtes de culture. Au fil de plusieurs cycles, ils ont créé des populations cellulaires extrêmement difficiles à éliminer avec le médicament, reproduisant fidèlement la résistance observée en clinique.

Un signal nerveux qui nourrit secrètement la tumeur

En utilisant le liquide entourant ces cellules résistantes comme indice, les chercheurs ont cherché les protéines que les cellules libéraient dans leur environnement. Une molécule est ressortie : le facteur de croissance nerveuse (NGF), mieux connu pour guider la croissance et la survie des neurones. À mesure que les cellules devenaient plus résistantes, elles sécrétaient de plus en plus de NGF. Lorsque ce milieu riche en NGF était ajouté à des cellules auparavant sensibles, celles-ci devenaient elles aussi plus difficiles à tuer avec le lénvatinib. L’ajout de NGF pur seul suffisait à atténuer l’effet du médicament, alors que d’autres facteurs de croissance n’avaient pas le même impact. L’élimination du NGF dans les cellules résistantes a rétabli leur vulnérabilité au traitement et ralenti la croissance tumorale chez la souris, en particulier sous lénvatinib. Dans des échantillons de patients, les tumeurs ayant persisté ou récidivé après une thérapie par lénvatinib présentaient des niveaux de NGF bien plus élevés que les tumeurs non traitées, et les patients dont la tumeur exprimait beaucoup de NGF avaient une survie plus courte.

Comment les cellules tumorales reconfigurent leur machinerie interne

L’équipe s’est ensuite demandé comment les cellules du cancer du foie augmentent la production de NGF sans modifier le gène sous-jacent ni ralentir sa dégradation. Ils ont trouvé la réponse dans la manière dont les cellules coupent et assemblent le modèle ARN du NGF. Le gène NGF peut être traité en une version messagère longue ou courte. Dans les cellules sensibles au médicament, la forme longue domine ; dans les cellules résistantes, la forme courte prend le dessus et est traduite en protéine beaucoup plus efficacement. Une protéine d’épissage appelée SRSF1 se fixe spécifiquement à la région ARN qui définit cette forme courte. Son activité est elle-même stimulée par une kinase nommée SRPK1, qui ajoute des groupes phosphate et aide au transport de SRSF1 vers le noyau cellulaire où a lieu l’épissage. Dans les cellules résistantes, SRPK1 est élevé, SRSF1 devient plus actif dans le noyau, et l’équilibre bascule vers la version ARN du NGF à haut rendement, entraînant une forte augmentation de la libération de protéine NGF.

Un commutateur de signal qui échappe au médicament

Le NGF agit en se liant à un récepteur sur les cellules tumorales appelé TrkA. Lorsque TrkA est activé dans les cellules résistantes, il redirige le flux des signaux de croissance à l’intérieur de la cellule. Dans des conditions normales, les cellules du cancer du foie s’appuient surtout sur une chaîne classique de protéines — souvent appelée voie ERK1/2 — pour stimuler la croissance. Le lénvatinib est très efficace pour perturber cette voie principale. Mais dans les cellules résistantes inondées de NGF, TrkA favorise une chaîne parallèle se terminant par une protéine nommée ERK5. À mesure que le lénvatinib ferme la voie habituelle, la tumeur bascule discrètement sa dépendance vers la voie ERK5, maintenant ainsi les signaux de croissance et de survie. Bloquer TrkA ou ERK5 en combinaison avec le lénvatinib rendait les cellules résistantes beaucoup plus faciles à éliminer dans des tests de croissance à long terme, tout en ayant peu d’effet supplémentaire sur les cellules sensibles. Aux stades précoces de la résistance, d’autres signaux, comme ceux du récepteur EGF, semblent plus importants, mais à mesure que la résistance s’installe, la voie NGF–TrkA–ERK5 devient l’échappatoire dominante.

Transformer une faiblesse en nouveau plan thérapeutique

Parce que SRPK1 remplit de nombreux rôles dans les cellules saines, les auteurs se sont concentrés sur TrkA comme cible plus pragmatique. Ils ont testé le larotrectinib, un médicament déjà approuvé pour certains tumeurs entraînées par des fusions des gènes TRK. Chez des modèles murins modifiés pour surexprimer SRPK1 dans le foie, le lénvatinib seul ralentissait à peine les tumeurs une fois les niveaux de NGF augmentés, tandis que le larotrectinib seul apportait un bénéfice modeste. La combinaison, en revanche, réduisait fortement les tumeurs sans toxicité additionnelle évidente. Dans des greffes tumorales dérivées de patients et des mini-tumeurs cultivées à partir d’individus dont le cancer était devenu résistant au lénvatinib avec des niveaux élevés de NGF, le larotrectinib a rétabli la sensibilité au lénvatinib et l’association a fonctionné bien mieux que chaque médicament seul. En revanche, les tumeurs à faible NGF restaient bien contrôlées par le lénvatinib seul et gagnaient peu à ajouter le larotrectinib.

Ce que cela signifie pour les patients

Ce travail montre que certains cancers du foie échappent au lénvatinib en activant une boucle de croissance d’allure nerveuse : SRPK1 et SRSF1 remodèlent l’ARN du NGF, augmentant la production de NGF ; le NGF active ensuite TrkA et bascule le câblage interne de la tumeur vers une voie de secours que le lénvatinib ne bloque pas bien. De manière encourageante, cette même reconfiguration révèle une nouvelle vulnérabilité. L’utilisation d’un médicament bloquant TrkA existant en association avec le lénvatinib — en particulier chez les patients dont les tumeurs présentent un NGF élevé ou une activité TrkA — pourrait ressensibiliser les cancers résistants tout en restant dans des limites de sécurité connues. Si cela est confirmé en essais cliniques, un simple test tissulaire pour le NGF ou l’activité de TrkA pourrait aider les médecins à proposer une approche combinée plus personnalisée pour les personnes atteintes d’un cancer du foie avancé.

Citation: Xu, M., Zheng, Y., Zhao, L. et al. Activation of Nerve Growth Factor signaling limits the response to lenvatinib in hepatocellular carcinoma. Sig Transduct Target Ther 11, 120 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02649-w

Mots-clés: carcinome hépatocellulaire, résistance aux médicaments, facteur de croissance nerveuse, thérapie ciblée, lénvatinib